酶诱导与酶抑制

酶诱导和酶抑制是物质改变药物代谢速度的两种主要方式。诱导会增加代谢酶的数量或活性，加速清除并通常降低药物水平；而抑制则会阻断酶活性，减缓清除并提高药物水平。两者共同构成了临床上许多重要的代谢性药物-药物相互作用。

Definition

酶诱导是指由药物或其他制剂引起的药物代谢酶表达或活性的增加，而酶抑制则是该酶活性的降低；两者都会改变同时给药的药物的代谢清除率，并构成许多代谢性药物-药物相互作用的基础。

Scope

本主题涵盖了酶诱导（主要通过核受体介导的基因转录）和酶抑制（竞争性、基于机制的及其他）的机制、它们的时间进程，以及它们如何产生药物-药物相互作用。本内容是对机制的参考性描述，不提供处方或剂量调整说明。

Core questions

• 哪些分子机制导致代谢酶被诱导或抑制？
• 诱导和抑制的时间进程有何不同？
• 这些过程如何导致临床上重要的药物-药物相互作用？

Key concepts

• 酶诱导（酶合成或活性增加）
• 酶抑制（竞争性和基于机制的）
• 核受体调节（孕烷X受体、组成型雄烷受体）
• 始作俑者药物和受体药物
• 诱导与抑制的不同时间进程
• 代谢性药物-药物相互作用

Mechanisms

诱导通常通过配体激活的核受体发挥作用：诱导药物结合孕烷X受体等受体，然后增加包括CYP3A酶在内的靶基因的转录，随着新蛋白质的积累，酶水平在数天内升高（Goodwin et al., 2002）。抑制作用更直接，通常也更快：药物可能与另一种药物竞争酶的活性位点，形成可逆结合；或者在基于机制的（不可逆）抑制中形成失活复合物，从而降低代谢活性，直到受影响的药物被清除或产生新的酶（Wienkers & Heath, 2005）。由于代谢清除决定了稳态药物浓度，加速代谢的诱导剂往往会降低同时给药的“受体”药物的水平，而抑制剂则倾向于提高其水平（Wilkinson, 2005）。

Clinical relevance

诱导和抑制解释了很大一部分临床上显著的药物-药物相互作用，并且是药物联合使用时需要常规考虑的因素。本条目将这些机制作为参考材料进行描述；关于特定药物组合和剂量调整的决定由临床医生使用当前的相互作用资源做出，不属于本条目的范围。

History

苯巴比妥等药物的酶诱导现象在20世纪中叶就被观察到，但其分子基础直到20世纪90年代后期，随着异生物质感应核受体——孕烷X受体和组成型雄烷受体——的发现才得以阐明，这些受体调节CYP基因转录（Goodwin et al., 2002）。从体外酶数据系统预测和管理代谢相互作用是伴随现代药物发现而发展的（Wienkers & Heath, 2005）。

Key figures

• Steven Kliewer
• Bryan Goodwin
• Larry Wienkers
• Grant Wilkinson

Seminal works

• goodwin-2002
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

为什么酶诱导比酶抑制需要更长的时间才能发展？

诱导通常需要细胞通过增加基因转录来制造更多的酶蛋白，这个过程需要数天才能建立起来，而抑制作用一旦抑制剂药物到达酶，就可以立即发生。

什么是始作俑者药物和受体药物？

在代谢相互作用中，始作俑者是诱导或抑制酶的药物，而受体药物是同时给药的、其代谢（以及血药浓度）因此发生改变的药物。