药物代谢酶和转运体
药物代谢酶和转运体是决定人体如何处理药物的蛋白质系统：酶通过化学修饰药物使其能够被清除，而转运体则将药物及其代谢产物跨细胞膜转运。由于编码这些蛋白质的基因在个体之间差异很大，它们是药物基因组学的核心关注点，也是药物反应差异的主要来源。
Definition
药物代谢酶和转运体分别是催化药物和其他外源性物质化学转化（生物转化）为更易排泄形式的酶，以及将药物转运进出细胞的膜蛋白，它们共同决定了药物的吸收、分布、代谢和消除。
Scope
本领域旨在向读者介绍进行药物生物转化的酶（特别是细胞色素P450氧化酶和II期代谢的结合酶）以及控制药物摄取和外排的膜转运体。它阐述了遗传变异、酶诱导和酶抑制如何共同影响药物处置。这是一份关于机制的参考概述，而非处方指南。
Sub-topics
Core questions
- 哪些酶和转运体处理特定药物，它们的基因变异如何改变药物的处置？
- I期和II期反应以及膜转运如何共同决定药物清除率？
- 酶诱导和抑制如何产生临床相关的药物相互作用？
Key concepts
- 生物转化（I期和II期代谢）
- 细胞色素P450酶系统
- 药物摄取和外排转运体
- 遗传多态性和代谢表型
- 酶诱导和抑制
- 首过代谢和清除
- 吸收、分布、代谢和消除（ADME）
Mechanisms
药物处置受酶和转运体协同作用的影响。I期反应主要由细胞色素P450酶介导，通过氧化、还原或水解引入或暴露功能基团；II期反应随后将药物或其代谢产物与内源性分子结合，以增加水溶性并促进排泄（Wilkinson, 2005）。同时，膜转运体控制有多少药物进入细胞和组织，以及药物及其代谢产物被泵出体外的速度，从而影响吸收、组织暴露和消除（International Transporter Consortium, 2010）。编码这些蛋白质的基因的遗传变异会改变它们的数量或活性，因此个体在代谢和转运相同药物方面表现出可预测的差异（Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003）。
Clinical relevance
理解这些酶和转运体系统可以解释药物反应和药物相互作用易感性方面的大部分个体间差异，并为药物基因组学检测提供了机制基础。本条目描述了这些系统如何工作，作为解释这种变异性的参考；它不提供剂量规则或个体化治疗建议。
Epidemiology
影响药物代谢和转运的变异等位基因在全球范围内普遍存在，其频率在不同祖先人群中差异显著，这是药物反应在不同群体之间存在差异的原因之一。药物基因组学文献表明，大量广泛使用的药物由少数高度多态性的酶和转运体处理（Evans & McLeod, 2003）。
History
对遗传差异影响药物反应的认识源于20世纪中期的药物遗传学，并随着编码个体酶和转运体的基因被克隆和鉴定而加速发展。Evans和Relling（1999）以及Evans和McLeod（2003）的里程碑式综述将这项工作重新定义为药物基因组学，而Wilkinson（2005）则综合了个体间变异的代谢基础，International Transporter Consortium（2010）则巩固了膜转运体的并行重要性。
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- 药物代谢酶和药物转运体有什么区别？
- 酶通过化学方式改变药物，使其能够被分解和清除，而转运体则将药物及其代谢产物物理性地跨细胞膜转运进出细胞；两者共同决定了人体如何处理药物。
- 为什么这些系统对药物反应的差异很重要？
- 编码这些酶和转运体的基因在个体之间差异很大，因此个体代谢或转运相同药物的速度可能非常不同，这导致了药效差异和药物相互作用风险的差异。