II期结合酶
II期结合酶将内源性化学基团（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽或乙酰基）连接到药物或其I期代谢物上，使其水溶性更高，更易于排泄。这些转移酶，包括UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶、磺基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、N-乙酰转移酶和硫嘌呤S-甲基转移酶，是药物代谢中一个重要且具有遗传变异性的组成部分。
Definition
II期结合酶是转移酶，它们将内源性部分（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽、乙酰基或甲基）共价连接到药物或其代谢物上，通常会增加水溶性并促进消除。
Scope
本主题涵盖了主要的II期（结合）酶家族、它们催化的结合反应以及其遗传变异的药物基因组学后果。它是一个关于机制的参考描述，不提供剂量或治疗说明。
Core questions
- 哪些结合反应和酶家族构成了II期代谢？
- 结合酶的遗传变异如何影响药物消除和毒性？
- 结合何时会使药物失活，何时又会以其他方式改变其处置？
Key concepts
- 葡萄糖醛酸化（UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶，UGTs）
- 硫酸化（磺基转移酶，SULTs）
- 谷胱甘肽结合（谷胱甘肽S-转移酶，GSTs）
- 乙酰化（N-乙酰转移酶，NAT1/NAT2）
- 甲基化（例如，硫嘌呤S-甲基转移酶，TPMT）
- 内源性基团的辅因子依赖性转移
- 遗传多态性和酶缺陷
Mechanisms
II期酶催化将内源性基团从辅因子转移到药物或其I期代谢物上的功能基团。葡萄糖醛酸化是最主要的途径，由UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶利用UDP-葡萄糖醛酸完成；其他途径包括硫酸化、谷胱甘肽结合、乙酰化和甲基化（Tukey & Strassburg, 2000）。添加的基团通常会增加水溶性并消除药理活性，从而促进胆汁或肾脏排泄（Wilkinson, 2005）。其中一些酶具有显著的多态性，因此遗传性缺陷或活性降低可能会减缓消除并增加暴露——一个经典的药物基因组学例子是硫嘌呤S-甲基转移酶活性降低影响硫嘌呤的处理（Evans & McLeod, 2003）。
Clinical relevance
II期结合的变异解释了药物暴露个体差异的一部分，对于某些药物而言，当结合酶缺乏时，药物蓄积的风险也会增加。本条目将这些机制作为参考资料进行描述，不作为个体剂量或治疗决策的依据。
Epidemiology
II期酶的遗传缺陷在不同人群中的频率各不相同；例如，慢乙酰化和快乙酰化个体（反映NAT2变异）以及低活性硫嘌呤S-甲基转移酶携带者的比例因祖先不同而异，从而导致药物处理的人群差异（Evans & McLeod, 2003）。
History
结合被认为是R. T. Williams药物代谢两个阶段中的第二阶段，并且各个转移酶家族在20世纪后期逐渐被克隆和表征。药物遗传学发现——特别是乙酰化多态性和硫嘌呤S-甲基转移酶缺陷——确立了II期酶作为具有临床意义的遗传变异来源，其中UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶由Tukey和Strassburg（2000）进行了详细综述。
Key figures
- Robert Tukey
- Christian Strassburg
- Grant Wilkinson
- William Evans
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- tukey-strassburg-2000
- evans-mcleod-2003
Frequently asked questions
- 结合对药物有什么作用？
- 它将内源性化学基团连接到药物或其代谢物上，通常使分子水溶性更强且药理学上不活跃，以便身体更容易排泄它。
- 为什么II期酶缺陷很重要？
- 如果结合酶因遗传变异而活性降低或缺失，依赖该酶的药物可能会被更慢地消除并蓄积，这可能会增加受影响药物的剂量相关效应风险。