代谢与生物转化

药物代谢，或称生物转化，是指药物通过酶的作用转化为其他化学物质——通常是水溶性更强、更容易排泄的代谢物。它通常分为I相反应（引入或暴露功能基团）和II相反应（将药物或其I相产物与内源性分子结合）。

Definition

生物转化是指药物在体内发生的酶催化化学修饰，通常将亲脂性化合物转化为更具极性的代谢物以便消除；它包括I相（氧化、还原、水解）和II相（结合）反应。

Scope

本主题涵盖药物的酶促转化、I相和II相反应家族、细胞色素P450系统在肝脏代谢中的核心作用，以及代谢对清除率和药物相互作用的影响。它将代谢视为药物处置的决定因素；本内容旨在教育，不提供个性化给药建议。

Core questions

• 哪些酶系统执行主要的I相和II相反应？
• 细胞色素P450活性如何控制许多药物的代谢清除率？
• 为什么代谢通常会增加化合物的水溶性并有助于排泄？
• 酶诱导和抑制如何产生临床相关的药物相互作用？

Key concepts

• I相反应（氧化、还原、水解）
• II相反应（结合）
• 细胞色素P450 (CYP) 酶系统
• 肝脏代谢和首过效应
• 酶诱导和抑制
• 活性和反应性代谢物
• 前体药物活化
• 代谢性药物-药物相互作用

Mechanisms

大多数药物代谢由肝酶催化。I相反应——主要由细胞色素P450超家族进行的氧化反应——引入或暴露极性功能基团，而II相反应则将药物或其代谢物与葡萄糖醛酸或硫酸盐等基团结合，进一步增加水溶性以便排泄（Guengerich, 2001）。这些酶的活性以及肝血流量共同决定了药物的肝清除率：对于高提取率药物，清除率受血流限制，而对于低提取率药物，清除率受酶活性和蛋白结合的影响（Wilkinson & Shand, 1975）。由于P450酶可被共同给药的化合物诱导或抑制，代谢是药物-药物相互作用的主要部位，体外数据常用于预测此类相互作用（Wienkers & Heath, 2005）。代谢并非总是失活的：一些代谢物具有药理活性，而前体药物则依赖代谢进行活化。

Clinical relevance

代谢能力、酶诱导和抑制以及代谢酶的遗传变异解释了药物暴露在个体间的大部分变异性，并构成了许多药物-药物相互作用的基础。本条目描述了这些机制，作为理解相互作用和变异性的背景；它不提供任何患者的给药或相互作用管理说明。

Evidence & guidelines

药物-药物相互作用评估的监管指南建立在细胞色素P450框架和根据体外酶数据预测体内相互作用的原则之上（Wienkers & Heath, 2005）。反应化学和肝清除率的生理模型已在综合综述（Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975）和标准教科书（Rowland & Tozer, 2011）中有所记载。

History

细胞色素P450系统在20世纪下半叶被确认为氧化药物代谢的引擎，肝清除率与器官血流量和内在酶活性相关的生理模型于1975年被阐明（Wilkinson & Shand）。随后对P450反应多样性（Guengerich, 2001）以及体外-体内相互作用预测（Wienkers & Heath, 2005）的表征，将该领域扩展到代谢相互作用的常规前瞻性评估。

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

I相和II相代谢有什么区别？

I相反应（氧化、还原、水解）引入或暴露一个反应性功能基团，通常通过细胞色素P450酶进行。II相反应将药物或其I相产物与内源性分子结合，通常产生水溶性更强、更容易排泄的化合物。

为什么细胞色素P450系统在药物代谢中如此重要？

细胞色素P450超家族催化了临床常用药物的大部分氧化性I相反应。由于这些酶可被其他化合物诱导或抑制，它们是代谢性药物-药物相互作用以及个体间药物暴露变异性的主要来源。