药物转运蛋白多态性

药物转运蛋白是膜蛋白，负责将药物及其代谢物转运进出细胞，控制药物在肠道的吸收、肝脏和肾脏的摄取以及消除。编码这些转运蛋白的基因（主要属于ATP结合盒（ABC）外排家族和溶质载体（SLC）摄取家族）的遗传变异会改变药物到达组织的量以及药物的清除方式，使其成为药物基因组学的重要组成部分。

Definition

药物转运蛋白多态性是指编码跨细胞膜转运药物的膜转运蛋白基因中存在的遗传序列变异，这些变异会改变这些转运蛋白的表达或功能，从而影响药物的吸收、组织分布和消除。

Scope

本主题涵盖主要的药物转运蛋白家族、摄取和外排转运在药物处置中的作用，以及常见转运蛋白多态性的药物基因组学效应。本内容为参考性描述，不提供剂量或个体化治疗建议。

Core questions

• 哪些转运蛋白控制着特定药物的摄取和外排？
• 转运蛋白基因的多态性如何改变药物暴露？
• 转运蛋白如何与代谢酶相互作用以影响整体处置？

Key concepts

• 摄取转运蛋白（溶质载体，SLC家族）
• 外排转运蛋白（ATP结合盒，ABC家族）
• P-糖蛋白（MDR1/ABCB1）多药外排
• 有机阴离子转运多肽（OATPs，例如OATP1B1/SLCO1B1）
• 肠道、肝脏、肾脏和血脑屏障处的组织门控
• 改变转运蛋白表达或活性的遗传变异

Mechanisms

转运蛋白分为两大功能类别：溶质载体（SLC）家族的摄取转运蛋白，负责将药物转运入细胞；以及ATP结合盒（ABC）家族的外排转运蛋白，利用ATP将药物泵出细胞（International Transporter Consortium, 2010）。P-糖蛋白是一种ABC外排泵，通过排出多种底物来限制药物吸收并保护大脑等组织（Ambudkar et al., 1999）。在摄取方面，有机阴离子转运多肽OATP1B1介导许多药物的肝脏摄取，其基因中的常见变异会降低这种摄取并提高受影响药物的血浆浓度（Niemi et al., 2011）。由于转运蛋白和代谢酶通常作用于重叠的底物并在相同的器官中发挥作用，这两个系统共同决定了药物的净处置（Evans & McLeod, 2003）。

Clinical relevance

转运蛋白多态性有助于解释为什么有些患者的药物暴露量更高或组织分布发生改变，从而导致反应差异和某些剂量相关效应的风险。本条目旨在提供机制参考，不作为个体化给药决策的依据。

Epidemiology

功能上重要的转运蛋白变异很常见，并且在不同人群中频率不同；例如，影响OATP1B1介导的肝脏摄取的SLCO1B1功能减退变异在不同祖先人群中的流行率各不相同（Niemi et al., 2011）。

History

多药耐药外排泵P-糖蛋白于20世纪70年代至80年代在癌症化疗耐药的背景下被发现，后来被认为是药物处置的普遍决定因素（Ambudkar et al., 1999）。在21世纪，OATP等摄取转运蛋白被证明具有遗传多态性和临床相关性（Niemi et al., 2011），国际转运蛋白联盟（International Transporter Consortium, 2010）通过定义对药物开发最重要的转运蛋白，巩固了该领域。

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

摄取转运蛋白和外排转运蛋白有什么区别？

摄取转运蛋白（主要是溶质载体，SLC，蛋白）将药物转运入细胞，而外排转运蛋白（主要是ATP结合盒，ABC，蛋白，如P-糖蛋白）将药物泵出细胞；它们共同控制着进入和留在组织中的药物量。

即使代谢正常，转运蛋白变异也能改变药物水平吗？

是的——降低摄取转运蛋白或改变外排泵的多态性可以独立于药物代谢方式提高或降低药物浓度，因为转运和代谢是药物处置中独立的步骤。