细胞色素P450超家族

细胞色素P450 (CYP) 超家族是血红素酶的一个大家族，负责人体内大多数药物的氧化代谢。其中少数成员，特别是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19，负责代谢大部分临床常用药物，其基因的遗传变异是导致药物反应差异的主要原因。

Definition

细胞色素P450超家族包含血红素-硫醇盐单加氧酶，可催化多种内源性和外源性化合物的氧化，在药理学中介导药物的主要I期氧化代谢。

Scope

本主题涵盖细胞色素P450酶在药物氧化中的结构和催化作用、主要的药物代谢CYP家族及其底物，以及定义代谢表型（慢代谢型、中间代谢型、正常代谢型和超快代谢型）的遗传多态性。它将该超家族视为药物基因组学参考主题，不提供处方说明。

Core questions

• 哪些细胞色素P450酶代谢特定药物？
• CYP基因的遗传变异如何改变酶活性和代谢表型？
• CYP酶如何通过诱导和抑制作用促进药物-药物相互作用？

Key concepts

• 血红素-硫醇盐单加氧酶催化
• 主要药物代谢同工酶（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2）
• 星号 (*) 等位基因命名法
• 代谢表型：慢代谢型、中间代谢型、正常代谢型、超快代谢型
• 底物、抑制剂和诱导剂关系
• 基因型到表型的转化

Mechanisms

细胞色素P450酶利用血红素铁中心和分子氧，通过P450还原酶提供的电子，将一个氧原子插入底物中——通常是羟基化或相关氧化。这会将亲脂性药物转化为更具极性的代谢物，这些代谢物可以进一步结合或排泄（Wilkinson, 2005）。编码这些酶的基因具有高度多态性：变异等位基因（以星号命名法命名）可以消除、降低、增加或复制酶活性，从而产生慢代谢型、中间代谢型、正常代谢型和超快代谢型等一系列代谢表型。CYP2D6是一个研究充分的例子，其拷贝数和序列变异涵盖了整个范围（Ingelman-Sundberg, 2004）。由于少数CYP酶处理大部分药物，相同的同工酶通常是多种药物的共同途径，这是许多代谢性药物-药物相互作用的基础（Evans & McLeod, 2003）。

Clinical relevance

CYP基因型有助于解释为什么服用相同药物的患者会经历截然不同的暴露和效果，并且基于CYP的药物基因组学检测已纳入针对多种药物类别的已发表基因型指导框架中（Hicks et al., 2017）。本条目解释了作为参考的潜在机制；具体的剂量由临床医生根据当前指南确定，不属于其范围。

Epidemiology

CYP变异等位基因很常见，其频率在不同人群中差异很大；例如，慢代谢型和超快代谢型CYP2D6代谢者的比例因祖先而异，导致药物反应的人群差异（Ingelman-Sundberg, 2004）。

History

细胞色素P450因其与一氧化碳结合的还原形式在20世纪60年代早期观察到的特征性450纳米吸收峰而得名。随后的几十年里，人类CYP基因的克隆和功能表征得以实现，并发现CYP2D6等多态性解释了药物氧化中的遗传差异，这些工作综合于Wilkinson (2005)、Ingelman-Sundberg (2004)以及Evans和McLeod (2003)的药物基因组学综述中。

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

为什么少数细胞色素P450酶对药物代谢如此重要？

少数CYP同工酶——特别是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19——氧化了大部分常用药物，因此影响这些酶的变异或相互作用可以同时影响多种药物。

什么是代谢表型？

它是一种分类（慢代谢型、中间代谢型、正常代谢型或超快代谢型），根据一个人所携带的变异等位基因组合，总结其具有多少功能性CYP酶活性。