肝脏药物代谢与细胞色素P450

肝脏是药物及其他外源性化合物经化学转化以供消除的主要场所。这种生物转化通常分为I相反应（主要由细胞色素P450 (CYP) 超家族主导）和II相结合反应。CYP活性的差异，无论是遗传性的、诱导的还是抑制的，都是导致个体对相同药物反应差异的主要原因。

Definition

肝脏药物代谢是指肝脏通过酶促作用对外源性药物进行生物转化，主要通过细胞色素P450催化的I相反应和随后的II相结合反应，将亲脂性化合物转化为更易溶于水的形式以便排泄。

Scope

本条目涵盖生物转化的两相机制、细胞色素P450酶（特别是CYP3A4及其他主要同工酶）的作用、首过代谢，以及个体间变异的来源——药理遗传多态性、酶诱导和抑制，以及药物相互作用。这是一篇关于药物代谢生理学的参考性文章，不提供剂量或处方指导。

Core questions

• I相和II相生物转化有何区别？
• 哪些细胞色素P450同工酶处理大部分药物代谢？
• 酶诱导和抑制如何产生药物相互作用？
• CYP酶的遗传多态性为何会导致药物反应的变异？

Key concepts

• I相（氧化、还原、水解）
• II相（结合：葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化）
• 细胞色素P450超家族
• CYP3A4及其他主要同工酶
• 首过（全身前）代谢
• 酶诱导和抑制
• 药理遗传多态性
• 药物相互作用

Mechanisms

亲脂性药物首先通过I相反应（主要是由肝内质网膜结合的细胞色素P450酶催化的氧化反应）变得更具反应性，然后通过II相反应与高度水溶性基团结合，以便通过胆汁或肾脏排泄（Wilkinson, 2005）。少数CYP同工酶，其中CYP3A4代谢临床用药中最大份额的药物，负责大部分氧化代谢（Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004）。由于口服吸收的药物在到达全身循环之前会穿过肠壁和肝脏，因此首过代谢可以显著降低口服剂量中全身可利用的药物比例。CYP活性因遗传多态性而在个体间存在差异，并受其他药物和食物的调节，这些药物和食物可以诱导或抑制特定的酶，这是许多药物相互作用和药理遗传学反应差异的机制基础（Evans & Relling, 1999）。

Clinical relevance

肝脏药物代谢的变异有助于解释为什么标准药物暴露在个体之间存在差异，以及为什么某些药物组合会发生相互作用。了解哪些酶代谢某种药物是药物基因组学和相互作用预测的基础。本条目描述了潜在的生理学，并非剂量建议或个体化处方建议的来源。

Evidence & guidelines

肝脏药物代谢的生物化学和临床意义在标准药理学综述中有所描述（Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999），CYP命名法由Nelson及其同事（2004）标准化，药理基因组学框架由Evans和Relling（1999）阐明。

History

细胞色素P450色素在20世纪50年代末和60年代被发现，并逐渐被解析为一个庞大的基因超家族，其标准化命名法由Nelson及其同事（2004）整合。认识到这些酶的多态性是药物反应变异的基础，催生了药物遗传学领域，随后是药物基因组学（Evans & Relling, 1999）。

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

I相和II相代谢有什么区别？

I相反应（主要是细胞色素P450催化的氧化）引入或暴露一个反应性化学基团，而II相反应则连接一个水溶性分子（如葡萄糖醛酸或硫酸盐），以便化合物可以被排泄。

为什么同一种药物对不同人的影响不同？

药物代谢酶的遗传差异，加上其他药物和食物对这些酶的诱导或抑制，会改变药物清除的速度，导致相同剂量下产生不同的血药浓度。