囊性纤维化与常见遗传病

囊性纤维化是一种限制寿命的常染色体隐性遗传病，由编码氯离子通道的CFTR基因突变引起；其功能障碍导致分泌物浓稠，损害肺、胰腺和其他器官。它是许多欧洲血统人群中最常见的缩短寿命的遗传病，在此作为儿童期常见单基因慢性病的主要范例。

Definition

囊性纤维化是一种常染色体隐性多系统疾病，由编码囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的基因突变引起，CFTR是一种氯离子通道，其功能障碍导致异常粘稠的分泌物，影响气道、胰腺、肠道和其他外分泌器官。

Scope

本条目将囊性纤维化作为一种模型单基因慢性全身性疾病进行介绍：包括CFTR基因缺陷、由此引起的多器官病理生理学、其遗传模式和流行病学，以及从基因发现到突变靶向治疗的历史进程。它介绍了儿童期常见遗传病的更广泛范畴，但未对其进行详细分类，并交叉链接到专门的遗传病条目。本条目旨在提供参考教育，不提供治疗指导。

Core questions

• CFTR基因突变如何导致多器官疾病？
• 囊性纤维化为何以常染色体隐性模式遗传？
• 该疾病如何阐明常见单基因疾病的共同原理？
• 鉴定致病基因如何改变了对该疾病的理解和治疗？

Key concepts

• CFTR基因和氯离子通道
• 常染色体隐性遗传
• 基因型-表型关系
• 缺陷的离子转运和粘稠分泌物
• 多器官外分泌受累
• 新生儿筛查
• CFTR调节剂疗法

Mechanisms

囊性纤维化是由CFTR基因突变引起的，该基因编码上皮细胞顶端表面的环磷酸腺苷（cAMP）调节氯离子通道。CFTR功能丧失或受损会扰乱跨上皮离子和水转运，产生脱水、粘稠的分泌物。在气道中，这会损害黏膜纤毛清除功能，导致慢性感染和进行性肺损伤；在胰腺中，它会阻塞导管并引起外分泌功能不全；类似的过程也会影响肠道、肝脏和生殖道。由于需要两个缺陷基因拷贝才能发病，该疾病遵循常染色体隐性遗传模式（Elborn, 2016; Riordan et al., 1989）。

Clinical relevance

囊性纤维化是儿童期典型的常见单基因慢性病，需要终身多器官管理，并说明了单一分子缺陷如何导致全身性疾病。几十年来，患者生存率显著提高，使这种曾经致命的儿童期疾病转变为一种可延续至成年的慢性病。本条目从概念上描述该疾病，不作为个体诊断或治疗决策的依据。

Epidemiology

囊性纤维化是欧洲血统人群中最常见的限制寿命的常染色体隐性遗传病之一，在其他祖先群体中报告的频率较低，并且通过新生儿筛查越来越多地被识别（Elborn, 2016）。在受影响人群中，携带者频率很高，这与其隐性遗传模式一致。

Evidence & guidelines

此处总结的病理生理学和临床框架主要基于一篇重要的综述（Elborn, 2016）；其分子基础源于CFTR基因的鉴定和克隆（Riordan et al., 1989）；突变靶向治疗的原理通过G551D突变患者中CFTR增强剂的试验得到例证（Ramsey et al., 2011）。具体的治疗方案遵循当前的共识指南，本参考条目不予复述。

History

囊性纤维化在20世纪30年代被确认为一种独特的疾病，当时Dorothy Andersen描述了其特征性的胰腺变化。1989年，CFTR基因的鉴定和克隆是一个重要的转折点，揭示了其分子病因（Riordan et al., 1989）。几十年后，直接靶向缺陷CFTR蛋白的药物——始于对G551D突变有效的增强剂——开启了突变特异性治疗的时代（Ramsey et al., 2011）。

Seminal works

• elborn-2016
• riordan-1989
• ramsey-2011

Frequently asked questions

为什么囊性纤维化会影响如此多的不同器官？

CFTR蛋白是一种存在于全身各处上皮细胞中的氯离子通道，因此其功能障碍会扰乱气道、胰腺、肠道、肝脏和生殖道的分泌物，从而从单一基因缺陷产生多器官疾病。

囊性纤维化是常染色体隐性遗传是什么意思？

只有当CFTR基因的两个拷贝都携带致病突变时，儿童才会患上囊性纤维化；携带一个突变拷贝的人通常是健康的携带者。