Thuốc đối kháng thụ thể và liệu pháp nội tiết

Các liệu pháp nội tiết (hormone) điều trị các bệnh ung thư có sự phát triển được thúc đẩy bởi hormone steroid – chủ yếu là ung thư vú dương tính với thụ thể hormone và ung thư tuyến tiền liệt – bằng cách làm gián đoạn tín hiệu hormone thay vì trực tiếp tiêu diệt các tế bào đang phân chia. Chúng hoạt động bằng cách chặn chính thụ thể hormone (thuốc đối kháng thụ thể như thuốc điều hòa thụ thể estrogen chọn lọc và thuốc kháng androgen) hoặc bằng cách giảm nguồn cung cấp hormone kích hoạt (ví dụ, thuốc ức chế aromatase ngăn chặn tổng hợp estrogen).

Definition

Các liệu pháp điều trị ung thư nội tiết là các tác nhân làm gián đoạn tín hiệu hormone steroid trong các khối u phụ thuộc hormone, bằng cách đối kháng thụ thể hormone hoặc bằng cách giảm nồng độ hormone lưu hành, từ đó tước đi yếu tố kích thích tăng trưởng của khối u.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ sở lý luận của việc nhắm mục tiêu vào các khối u phụ thuộc hormone, hai chiến lược rộng lớn là đối kháng thụ thể và thiếu hụt hormone, các nhóm thuốc chính (thuốc điều hòa thụ thể estrogen chọn lọc, thuốc ức chế aromatase, thuốc kháng androgen và chất tương tự hormone giải phóng gonadotropin), và tầm quan trọng của các dấu ấn sinh học tình trạng thụ thể trong việc dự đoán lợi ích. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không chứa liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

Core questions

• Tại sao một số bệnh ung thư phụ thuộc vào hormone steroid để phát triển?
• Việc chặn thụ thể hormone khác với việc giảm nguồn cung cấp hormone như thế nào?
• Điều gì phân biệt thuốc điều hòa thụ thể estrogen chọn lọc, thuốc ức chế aromatase và thuốc kháng androgen?
• Tại sao tình trạng thụ thể dự đoán ai sẽ hưởng lợi từ liệu pháp nội tiết?

Key concepts

• Khối u dương tính với thụ thể hormone
• Thụ thể estrogen và thụ thể androgen
• Thuốc điều hòa thụ thể estrogen chọn lọc (SERM)
• Thuốc ức chế aromatase
• Thuốc kháng androgen
• Chất tương tự hormone giải phóng gonadotropin (GnRH)
• Thiếu hụt hormone so với đối kháng thụ thể
• Tình trạng thụ thể như một dấu ấn sinh học dự đoán

Key theories

Sự phụ thuộc hormone và phong tỏa thụ thể

Ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen và ung thư tuyến tiền liệt do androgen thúc đẩy phụ thuộc vào tín hiệu thụ thể hormone để tăng sinh; việc làm gián đoạn tín hiệu đó – bằng cách đối kháng thụ thể hoặc loại bỏ hormone – làm chậm sự phát triển của khối u, và mức độ lợi ích tương ứng với biểu hiện thụ thể, như đã được chứng minh trong các phân tích tổng hợp lớn về tamoxifen bổ trợ.

Mechanisms

Các hormone steroid như estrogen và androgen liên kết với các thụ thể hạt nhân hoạt động như các yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi phối tử, thúc đẩy biểu hiện gen thúc đẩy sự tăng sinh trong các mô đáp ứng và trong các khối u có nguồn gốc từ chúng. Liệu pháp nội tiết làm gián đoạn trục này bằng hai chiến lược bổ sung. Các thuốc đối kháng thụ thể chiếm giữ hoặc điều hòa thụ thể: các thuốc điều hòa thụ thể estrogen chọn lọc như tamoxifen cạnh tranh chặn thụ thể estrogen trong mô vú, trong khi các thuốc kháng androgen chặn thụ thể androgen trong ung thư tuyến tiền liệt. Các chiến lược thiếu hụt hormone thay vào đó làm giảm phối tử kích hoạt: các thuốc ức chế aromatase chặn enzyme chuyển đổi androgen thành estrogen ở phụ nữ sau mãn kinh, và các chất tương tự hormone giải phóng gonadotropin ức chế sản xuất hormone tuyến sinh dục. Vì hiệu quả phụ thuộc vào việc khối u biểu hiện thụ thể liên quan, tình trạng thụ thể hormone được đo trong khối u được sử dụng để xác định các ứng cử viên cho các liệu pháp này; các khối u âm tính với thụ thể không được dự kiến sẽ đáp ứng.

Clinical relevance

Các liệu pháp nội tiết là một ví dụ cơ bản về việc nhắm mục tiêu vào sự phụ thuộc của khối u vào một con đường tín hiệu thay vì trực tiếp vào sự tăng sinh của nó, và xét nghiệm tình trạng thụ thể là một mô hình lựa chọn điều trị dựa trên dấu ấn sinh học. Mục này giải thích cơ sở lý luận dược lý để hỗ trợ hiểu cách phân loại và hoạt động của nhóm thuốc này; đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Các phân tích tổng hợp lớn ở cấp độ bệnh nhân của Nhóm Hợp tác Thử nghiệm Ung thư Vú Giai đoạn Sớm đã xác định rằng vài năm dùng tamoxifen bổ trợ làm giảm đáng kể tái phát và tử vong ở ung thư vú giai đoạn sớm dương tính với thụ thể estrogen, với lợi ích chỉ giới hạn ở bệnh dương tính với thụ thể. Các thử nghiệm ngẫu nhiên như TEAM đã so sánh tamoxifen với các phác đồ dựa trên thuốc ức chế aromatase, cung cấp thông tin về cách hai chiến lược được tuần tự hóa. Các phân tích này củng cố liệu pháp nội tiết như một thành phần tiêu chuẩn của điều trị cho bệnh dương tính với thụ thể hormone.

History

Khái niệm ung thư phụ thuộc hormone có từ những năm 1940 khi Charles Huggins chứng minh rằng việc tước androgen kiểm soát ung thư tuyến tiền liệt, và việc Elwood Jensen xác định thụ thể estrogen. Tamoxifen, được phát triển vào những năm 1960-1970 và được V. Craig Jordan ủng hộ về mặt cơ chế, đã trở thành nguyên mẫu thuốc điều hòa thụ thể estrogen chọn lọc cho ung thư vú. Các thuốc ức chế aromatase và các thuốc kháng androgen thế hệ sau đó đã mở rộng kho vũ khí nội tiết, và các phân tích tổng hợp hợp tác lớn đã định lượng lợi ích lâu dài của điều trị hormone nhắm mục tiêu thụ thể.

Debates

Nên tuần tự hóa hoặc kết hợp đối kháng thụ thể và thiếu hụt hormone như thế nào?

Các thuốc điều hòa thụ thể estrogen chọn lọc và thuốc ức chế aromatase hoạt động thông qua các điểm khác nhau trong trục estrogen, và các thử nghiệm như TEAM đã xem xét liệu việc ức chế aromatase ngay từ đầu hay chiến lược chuyển đổi là tốt hơn, một câu hỏi mà câu trả lời phụ thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân và khối u.

Key figures

• V. Craig Jordan
• Elwood Jensen
• Charles Huggins
• Mitchell Dowsett

Seminal works

• ebctcg-2005
• ebctcg-2011
• jordan-2003

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa thuốc đối kháng thụ thể và thiếu hụt hormone trong điều trị ung thư là gì?

Thuốc đối kháng thụ thể, chẳng hạn như tamoxifen, chặn thụ thể hormone để hormone không thể truyền tín hiệu, trong khi thiếu hụt hormone, chẳng hạn như thuốc ức chế aromatase, làm giảm lượng hormone được sản xuất; cả hai đều làm gián đoạn cùng một trục thúc đẩy tăng trưởng từ các điểm khác nhau.

Tại sao tình trạng thụ thể được xét nghiệm trước liệu pháp nội tiết?

Các liệu pháp nội tiết chỉ giúp các khối u phụ thuộc vào tín hiệu thụ thể hormone, vì vậy việc xét nghiệm xem khối u có biểu hiện thụ thể liên quan hay không sẽ xác định ai có khả năng hưởng lợi; các khối u âm tính với thụ thể không được dự kiến sẽ đáp ứng.