Các liệu pháp điều trị ung thư nhắm trúng đích và sinh học
Các liệu pháp điều trị ung thư nhắm trúng đích và sinh học là các tác nhân chống ung thư tác động lên các đặc điểm phân tử xác định của tế bào khối u hoặc lên đáp ứng miễn dịch của vật chủ, thay vì tác động lên cơ chế rộng của tổn thương DNA và phân chia tế bào đặc trưng cho hóa trị liệu độc tế bào cổ điển. Chúng bao gồm các chất ức chế phân tử nhỏ của các kinase truyền tín hiệu, kháng thể đơn dòng, chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, các tác nhân nội tiết (hướng hormone) và các chất ức chế sự hình thành mạch máu khối u.
Definition
Các liệu pháp điều trị ung thư nhắm trúng đích và sinh học là các loại thuốc chống ung thư có tác dụng hướng vào một mục tiêu phân tử cụ thể (chẳng hạn như một kinase bị đột biến, một thụ thể trên bề mặt tế bào, một điểm kiểm soát điều hòa miễn dịch, một thụ thể hormone hoặc trục tín hiệu tạo mạch) mà khối u phụ thuộc vào hoặc điều hòa miễn dịch chống khối u, trái ngược với độc tính tế bào không chọn lọc của hóa trị liệu thông thường.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về các nhóm dược lý chính khai thác sự phụ thuộc phân tử đặc hiệu ung thư hoặc cơ chế miễn dịch. Nó bao gồm sự tương phản về mặt khái niệm với hóa trị liệu độc tế bào, các nhóm thuốc chính và cơ chế hoạt động chung của chúng, cũng như vai trò của các dấu ấn sinh học tiên đoán trong việc lựa chọn liệu pháp. Dược lý chi tiết của từng nhóm được trình bày trong các chủ đề con; mục này là một tổng quan định hướng và không phải là hướng dẫn lâm sàng.
Sub-topics
Core questions
- Các tác nhân nhắm trúng đích và sinh học khác với hóa trị liệu độc tế bào về mặt cơ chế như thế nào?
- Những sự phụ thuộc phân tử nào (nghiện oncogene, biểu hiện quá mức thụ thể, trốn tránh miễn dịch) làm cho một khối u dễ bị tổn thương bởi một tác nhân nhất định?
- Các dấu ấn sinh học tiên đoán được sử dụng như thế nào để kết hợp một liệu pháp với một khối u?
- Tại sao kháng thuốc lại phát sinh, và các nhóm thuốc chính khác nhau như thế nào về các kiểu kháng thuốc của chúng?
Key concepts
- Mục tiêu phân tử so với độc tính tế bào không chọn lọc
- Chất ức chế phân tử nhỏ so với tác nhân sinh học (kháng thể)
- Dấu ấn sinh học tiên đoán và chẩn đoán đồng hành
- Nghiện oncogene
- Kháng thuốc mắc phải và nội tại
- Liệu pháp nội tiết (hướng hormone)
- Tạo mạch khối u
- Phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch
Key theories
- Nghiện oncogene
- Nhiều khối u trở nên phụ thuộc vào một oncogene điều khiển trội duy nhất để tồn tại, do đó việc ức chế chọn lọc oncogene đó (ví dụ BCR-ABL bằng imatinib) có thể tạo ra các tác dụng chống khối u không cân xứng, đôi khi kéo dài.
- Trốn tránh miễn dịch ung thư và phong tỏa điểm kiểm soát
- Các khối u có thể thoát khỏi sự tiêu diệt của miễn dịch bằng cách kích hoạt các con đường điểm kiểm soát miễn dịch ức chế; việc giải phóng các phanh này bằng kháng thể có thể phục hồi hoạt động của tế bào T chống khối u, như đã được chứng minh lâm sàng lần đầu tiên với liệu pháp kháng CTLA-4.
Mechanisms
Các tác nhân được nhóm ở đây có chung chiến lược tác động lên một đặc điểm phân tử xác định thay vì tác động lên sự tăng sinh hàng loạt. Các chất ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ chiếm túi liên kết ATP của các kinase bị rối loạn điều hòa và làm gián đoạn các chuỗi tín hiệu tăng trưởng. Các kháng thể đơn dòng liên kết với các kháng nguyên trên bề mặt tế bào hoặc các phối tử hòa tan, ngăn chặn tín hiệu thụ thể và tuyển mộ các cơ chế miễn dịch hiệu ứng. Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch là các kháng thể ngăn chặn các thụ thể ức chế như CTLA-4 và PD-1, phục hồi các đáp ứng chống khối u qua trung gian tế bào T. Các liệu pháp nội tiết làm mất đi tín hiệu thụ thể mà các khối u phụ thuộc hormone cần để phát triển. Các chất ức chế tạo mạch nhắm mục tiêu vào tín hiệu mạch máu, chủ yếu là trục VEGF, mà các khối u đang phát triển phụ thuộc vào để cung cấp máu. Trong các nhóm này, việc sản xuất kháng thể đơn dòng có tính đặc hiệu xác định bằng công nghệ hybridoma là một tiến bộ kỹ thuật quan trọng.
Clinical relevance
Các liệu pháp nhắm trúng đích và sinh học là trọng tâm của ung thư học y tế đương đại và là nền tảng cho việc thực hành kết hợp điều trị với sinh học khối u thông qua các dấu ấn sinh học tiên đoán. Mục này mô tả các nhóm dược lý ở cấp độ khái niệm để hỗ trợ hiểu cách các liệu pháp đó được phân loại và cách chúng hoạt động; nó mang tính giáo dục tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.
Evidence & guidelines
Nền tảng lâm sàng của lĩnh vực này dựa trên các thử nghiệm ngẫu nhiên và thử nghiệm đơn nhánh mang tính bước ngoặt, bao gồm việc chứng minh hoạt tính của imatinib trong bệnh bạch cầu tủy mãn tính, lợi ích của trastuzumab trong ung thư vú biểu hiện quá mức HER2, lợi ích của bevacizumab trong ung thư đại trực tràng di căn và lợi ích sống còn của ipilimumab trong u hắc tố di căn. Các thử nghiệm này đã thiết lập nguyên tắc rằng liệu pháp định hướng phân tử hoặc miễn dịch có thể thay đổi kết quả khi được kết hợp với đặc điểm khối u liên quan.
History
Lĩnh vực này phát triển từ hai tiến bộ hội tụ: việc xác định các yếu tố gây ung thư cụ thể và công nghệ tạo ra các phân tử nhắm mục tiêu. Phương pháp hybridoma năm 1975 của Köhler và Milstein đã tạo ra các kháng thể đơn dòng có tính đặc hiệu xác định, mở ra kỷ nguyên sinh học. Trong ung thư học, thành công của imatinib chống lại bệnh bạch cầu tủy mãn tính do BCR-ABL gây ra vào năm 2001 đã trở thành bằng chứng nguyên lý cho liệu pháp nhắm trúng đích phân tử nhỏ, trong khi trastuzumab đã xác nhận việc nhắm mục tiêu kháng thể vào một thụ thể biểu hiện quá mức. Liệu pháp chống tạo mạch và sau đó là phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch đã mở rộng chiến lược này sang hệ mạch khối u và đáp ứng miễn dịch của vật chủ.
Key figures
- Brian Druker
- Dennis Slamon
- Georges Köhler
- César Milstein
- James Allison
Related topics
Seminal works
- druker-2001
- slamon-2001
- hodi-2010
- kohler-milstein-1975
Frequently asked questions
- Các liệu pháp nhắm trúng đích khác với hóa trị liệu thông thường như thế nào?
- Hóa trị liệu thông thường làm tổn thương DNA hoặc cản trở sự phân chia tế bào ở tất cả các tế bào phân chia nhanh, trong khi các liệu pháp nhắm trúng đích và sinh học tác động lên một đặc điểm phân tử cụ thể của khối u hoặc lên đáp ứng miễn dịch, điều này có thể mang lại tính chọn lọc cao hơn đối với sinh học liên quan đến khối u.
- Tại sao các liệu pháp này thường yêu cầu xét nghiệm dấu ấn sinh học trước khi sử dụng?
- Bởi vì một tác nhân nhắm trúng đích chỉ hoạt động khi mục tiêu phân tử của nó có mặt và có liên quan trong khối u, các dấu ấn sinh học tiên đoán (ví dụ: biểu hiện quá mức thụ thể hoặc đột biến điều khiển) được sử dụng để xác định các khối u có khả năng đáp ứng.