Thuốc ức chế tạo mạch và nhắm mục tiêu mạch máu

Thuốc ức chế tạo mạch là các tác nhân ngăn chặn sự hình thành các mạch máu mới mà khối u cần để phát triển vượt quá kích thước nhỏ và di căn. Bằng cách làm gián đoạn các tín hiệu thúc đẩy sự phát triển mạch máu — nổi bật nhất là con đường yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) — các loại thuốc này nhằm mục đích cắt đứt nguồn cung cấp máu cho khối u, một chiến lược khác biệt so với việc tiêu diệt trực tiếp các tế bào ung thư.

Definition

Thuốc ức chế tạo mạch là các tác nhân ngăn chặn sự phát triển của các mạch máu mới vào khối u, thường bằng cách chặn con đường yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, từ đó hạn chế nguồn cung cấp máu cho khối u và khả năng phát triển cũng như di căn của nó.

Scope

Chủ đề này bao gồm khái niệm tạo mạch khối u, trục tín hiệu VEGF thúc đẩy quá trình này, các phương pháp điều trị chính (kháng thể trung hòa VEGF, thuốc ức chế phân tử nhỏ của kinase thụ thể VEGF và thụ thể mồi nhử), và ý tưởng về bình thường hóa mạch máu. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không chứa lời khuyên về liều lượng hoặc điều trị cá nhân hóa.

Core questions

• Tại sao khối u cần các mạch máu mới để phát triển vượt quá kích thước nhỏ?
• Vai trò của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong quá trình tạo mạch khối u là gì?
• Kháng thể chống VEGF, thuốc ức chế kinase thụ thể và thụ thể mồi nhử khác nhau như thế nào?
• Bình thường hóa mạch máu có nghĩa là gì và tại sao nó lại quan trọng?

Key concepts

• Tạo mạch khối u
• Chuyển đổi tạo mạch
• Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF)
• Tín hiệu thụ thể VEGF (VEGFR)
• Kháng thể đơn dòng chống VEGF
• Thuốc ức chế tyrosine kinase VEGFR
• Thụ thể mồi nhử (bẫy VEGF)
• Bình thường hóa mạch máu

Key theories

Sự phụ thuộc vào tạo mạch khối u

Judah Folkman đề xuất rằng khối u không thể phát triển vượt quá vài milimet nếu không tuyển mộ nguồn cung cấp máu riêng, khiến tạo mạch trở thành một bước giới hạn tốc độ trong sự phát triển và di căn của khối u và do đó là một mục tiêu điều trị; việc chặn các mạch máu mới được giả thuyết là sẽ kiềm chế khối u.

Mechanisms

Các khối u đang phát triển vượt quá giới hạn khuếch tán của oxy và chất dinh dưỡng và phải tuyển mộ các mạch máu mới để tiếp tục mở rộng — một sự kiện được gọi là chuyển đổi tạo mạch. Thiếu oxy và tín hiệu sinh ung thư thúc đẩy các tế bào khối u tiết ra các yếu tố tiền tạo mạch, trong đó yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là trung tâm; VEGF liên kết với các tyrosine kinase thụ thể trên các tế bào nội mô, kích thích sự tăng sinh, di chuyển và lắp ráp các mao mạch mới. Liệu pháp chống tạo mạch làm gián đoạn con đường này ở một số điểm: kháng thể đơn dòng trung hòa VEGF lưu hành, thuốc ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ chặn miền kinase nội bào của thụ thể VEGF, và thụ thể mồi nhử hòa tan cô lập phối tử. Ngoài việc đơn thuần giảm số lượng mạch máu, việc chặn VEGF có thể tạm thời bình thường hóa hệ mạch máu khối u bất thường, rò rỉ, một cơ chế được đề xuất theo đó các tác nhân chống tạo mạch có thể cải thiện việc phân phối các loại thuốc gây độc tế bào được dùng đồng thời. Bởi vì các tác nhân này tác động lên một quá trình sinh lý chung với các mô bình thường, nên tác dụng của chúng không hoàn toàn đặc hiệu cho khối u.

Clinical relevance

Liệu pháp chống tạo mạch là một ví dụ điển hình về việc nhắm mục tiêu vào vi môi trường và nguồn cung cấp máu của khối u hơn là bản thân tế bào ung thư, và nó minh họa cách một giả thuyết khoa học cơ bản về sinh học khối u đã được chuyển thành một nhóm điều trị. Mục này giải thích cơ chế để hỗ trợ hiểu cách nhóm thuốc này được phân loại và hoạt động; đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Bằng chứng lâm sàng về nguyên lý đã xuất hiện khi bevacizumab, một kháng thể đơn dòng chống VEGF, được thêm vào hóa trị liệu đã cải thiện kết quả ở bệnh ung thư đại trực tràng di căn trong một thử nghiệm ngẫu nhiên — lần đầu tiên chứng minh rằng một tác nhân chống tạo mạch có thể kéo dài thời gian sống sót. Các tác nhân theo con đường VEGF tiếp theo, bao gồm các thuốc ức chế tyrosine kinase thụ thể và thụ thể mồi nhử, đã được phát triển trên một số loại khối u, và các đánh giá cơ chế đã coi tạo mạch là một mục tiêu điều trị đã được thiết lập.

History

Đề xuất năm 1971 của Judah Folkman rằng sự phát triển của khối u phụ thuộc vào tạo mạch đã định hình lại sinh học ung thư và gợi ý rằng việc ngăn chặn sự hình thành mạch máu mới có thể có tác dụng điều trị. Việc xác định và nhân bản yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu bởi Napoleone Ferrara và các đồng nghiệp vào cuối những năm 1980 đã cung cấp một mục tiêu phân tử xác định. Công trình này đã dẫn đến bevacizumab, kháng thể chống VEGF đầu tiên cho thấy lợi ích sống sót vào năm 2004, và một nhóm rộng hơn các thuốc ức chế con đường VEGF và khái niệm bình thường hóa mạch máu.

Debates

Liệu pháp chống tạo mạch hoạt động chủ yếu bằng cách cắt đứt nguồn cung cấp máu cho khối u hay bằng cách bình thường hóa hệ mạch máu của chúng?

Giảm nguồn cung cấp máu và tạm thời bình thường hóa các mạch máu khối u bất thường là những giải thích cơ chế cạnh tranh; bình thường hóa mạch máu có thể nghịch lý là cải thiện việc phân phối các loại thuốc khác, làm phức tạp cách các tác nhân chống tạo mạch được kết hợp và diễn giải tốt nhất.

Key figures

• Judah Folkman
• Napoleone Ferrara
• Robert Kerbel
• Rakesh Jain

Seminal works

• folkman-1971
• leung-1989
• hurwitz-2004
• ferrara-2005

Frequently asked questions

Thuốc ức chế tạo mạch chống ung thư như thế nào?

Chúng chặn các tín hiệu — chủ yếu là con đường VEGF — mà khối u sử dụng để phát triển các mạch máu mới, nhằm mục đích hạn chế nguồn cung cấp máu cho khối u và khả năng phát triển và lây lan của nó, thay vì tiêu diệt trực tiếp các tế bào ung thư.

Bình thường hóa mạch máu là gì?

Đó là ý tưởng rằng việc chặn VEGF có thể tạm thời làm cho các mạch máu bất thường, rò rỉ của khối u trở nên giống các mạch máu bình thường hơn, điều này có thể cải thiện việc phân phối hóa trị liệu được dùng đồng thời; đây là một cơ chế được đề xuất về cách các loại thuốc chống tạo mạch hoạt động.