Kháng thể đơn dòng trong liệu pháp miễn dịch ung thư

Kháng thể đơn dòng là các globulin miễn dịch được sản xuất trong phòng thí nghiệm với một đặc hiệu duy nhất, xác định, được sử dụng làm tác nhân chống ung thư để liên kết các mục tiêu phân tử chính xác trên tế bào khối u hoặc môi trường tín hiệu của chúng. Chúng có thể chặn tín hiệu thụ thể tăng trưởng, đánh dấu các tế bào khối u để hệ thống miễn dịch tiêu diệt, hoặc vận chuyển các tải trọng gắn kèm, và chúng tạo thành một trong những nhóm chính của liệu pháp sinh học điều trị ung thư.

Definition

Kháng thể đơn dòng điều trị là một globulin miễn dịch được sản xuất từ một dòng tế bào B duy nhất (hoặc tương đương được thiết kế) để tất cả các phân tử chia sẻ một đặc hiệu kháng nguyên, được sử dụng trong điều trị ung thư để liên kết một kháng nguyên hoặc phối tử liên quan đến khối u đã xác định và do đó chặn tín hiệu hoặc tuyển mộ các cơ chế tác động miễn dịch.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách kháng thể đơn dòng được tạo ra và thiết kế, các cơ chế tác động của chúng (phong tỏa tín hiệu, độc tế bào phụ thuộc kháng thể và phụ thuộc bổ thể), khái niệm về kháng thể liên hợp thuốc, và các ví dụ đại diện nhắm vào các thụ thể như HER2 và EGFR. Các kháng thể kiểm soát miễn dịch được đề cập trong một chủ đề riêng biệt. Mục này mang tính chất tham khảo-giáo dục và không đưa ra lời khuyên về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Kháng thể đơn dòng có đặc hiệu xác định được sản xuất và nhân hóa như thế nào?
• Thông qua những cơ chế nào — phong tỏa tín hiệu, ADCC, CDC, vận chuyển tải trọng — chúng phát huy tác dụng chống khối u?
• Sự biểu hiện mục tiêu trên khối u xác định kháng thể nào là phù hợp như thế nào?
• Điều gì phân biệt một kháng thể trần với một kháng thể liên hợp thuốc?

Key concepts

• Đặc hiệu kháng nguyên đơn (đơn dòng)
• Công nghệ Hybridoma
• Kháng thể lai, nhân hóa và hoàn toàn là người
• Độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC)
• Độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC)
• Phong tỏa tín hiệu thụ thể (HER2, EGFR)
• Kháng thể liên hợp thuốc
• Tính sinh miễn dịch

Key theories

Nhắm mục tiêu kháng nguyên thông qua công nghệ hybridoma

Việc hợp nhất một tế bào B sản xuất kháng thể với một tế bào u tủy tạo ra một hybridoma bất tử tiết ra kháng thể có một đặc hiệu xác định trước, cơ sở kỹ thuật giúp kháng thể đơn dòng điều trị trở nên khả thi.

Mechanisms

Một kháng thể đơn dòng điều trị liên kết một kháng nguyên xác định thông qua vùng biến đổi của nó và có thể hoạt động thông qua một số cơ chế. Bằng cách chiếm giữ một thụ thể yếu tố tăng trưởng hoặc phối tử của nó, nó chặn tín hiệu thúc đẩy sự tăng sinh của khối u, như với các kháng thể kháng HER2 và kháng EGFR. Thông qua vùng hằng định (Fc) của nó, nó có thể thu hút các tế bào tác động miễn dịch để trung gian độc tế bào phụ thuộc kháng thể và có thể kích hoạt chuỗi bổ thể để tạo ra độc tế bào phụ thuộc bổ thể. Kháng thể cũng có thể đóng vai trò là chất mang, vận chuyển một loại thuốc gây độc tế bào hoặc hạt nhân phóng xạ một cách chọn lọc đến các tế bào mang kháng nguyên dưới dạng kháng thể liên hợp thuốc. Các kháng thể chuột ban đầu đã gây ra phản ứng miễn dịch ở bệnh nhân, điều này đã thúc đẩy việc thiết kế các kháng thể lai, nhân hóa và hoàn toàn là người để giảm tính sinh miễn dịch.

Clinical relevance

Kháng thể đơn dòng là một phần không thể thiếu của ung thư học hiện đại và minh họa cách sinh học bề mặt của khối u hướng dẫn việc lựa chọn liệu pháp — ví dụ, xét nghiệm sự biểu hiện quá mức của thụ thể trước khi sử dụng kháng thể nhắm mục tiêu thụ thể. Mục này mô tả nhóm một cách cơ học để hỗ trợ hiểu cách các liệu pháp kháng thể được phân loại và hoạt động; nó mang tính chất tham khảo-giáo dục và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Các thử nghiệm quan trọng đã thiết lập liệu pháp kháng thể trong ung thư học: việc bổ sung trastuzumab vào hóa trị liệu đã cải thiện kết quả ở bệnh nhân ung thư vú di căn biểu hiện quá mức HER2, và cetuximab đã chứng minh hoạt tính ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn kháng irinotecan biểu hiện EGFR. Các đánh giá cơ chế mô tả cách phong tỏa thụ thể và các chức năng tác động miễn dịch đóng góp vào hiệu quả của kháng thể.

History

Nhóm này được tạo ra nhờ kỹ thuật hybridoma của Köhler và Milstein năm 1975, tạo ra các kháng thể có một đặc hiệu xác định trước. Việc chuyển giao sang ung thư học đã tăng tốc khi các kháng thể có thể được thiết kế để giảm tính sinh miễn dịch, dẫn đến các liệu pháp lai và nhân hóa. Việc xác nhận trastuzumab chống lại ung thư vú biểu hiện quá mức HER2 vào khoảng năm 2001 và cetuximab chống lại EGFR trong ung thư đại trực tràng đã thiết lập các kháng thể nhắm mục tiêu thụ thể như một chiến lược điều trị tiêu chuẩn.

Debates

Mức độ tác dụng chống khối u của kháng thể đến từ phong tỏa tín hiệu so với các chức năng tác động miễn dịch là bao nhiêu?

Đối với các kháng thể nhắm mục tiêu thụ thể, các đóng góp tương đối của phong tỏa tín hiệu trực tiếp, độc tế bào phụ thuộc kháng thể và kích hoạt bổ thể rất khó phân tách và có thể khác nhau giữa các tác nhân và bối cảnh khối u.

Key figures

• Georges Köhler
• César Milstein
• Dennis Slamon
• Clifford Hudis

Seminal works

• kohler-milstein-1975
• slamon-2001
• cunningham-2004

Frequently asked questions

Điều gì làm cho một kháng thể 'đơn dòng'?

Một kháng thể đơn dòng có nguồn gốc từ một dòng tế bào B duy nhất, vì vậy mỗi phân tử nhận diện cùng một epitope duy nhất với đặc hiệu giống hệt nhau, trái ngược với hỗn hợp các đặc hiệu trong một chế phẩm kháng thể đa dòng.

Một kháng thể đơn dòng có thể tiêu diệt tế bào ung thư như thế nào?

Nó có thể chặn một thụ thể thúc đẩy tăng trưởng, đánh dấu tế bào để các tế bào tác động miễn dịch (ADCC) hoặc bổ thể (CDC) tiêu diệt, hoặc vận chuyển một tải trọng gây độc tế bào gắn kèm một cách chọn lọc đến các tế bào mang kháng nguyên.