Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch là các kháng thể đơn dòng ngăn chặn các thụ thể và phối tử ức chế — chủ yếu là CTLA-4 và trục PD-1/PD-L1 — mà các khối u lợi dụng để vô hiệu hóa các tế bào T chống khối u. Bằng cách giải phóng các 'phanh' miễn dịch này, các loại thuốc này phục hồi hoặc khuếch đại phản ứng qua trung gian tế bào T của chính bệnh nhân chống lại ung thư, một chiến lược khác biệt so với việc nhắm mục tiêu trực tiếp vào tế bào khối u.

Definition

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch là các kháng thể ngăn chặn các con đường điều hòa miễn dịch ức chế (như CTLA-4 và PD-1/PD-L1), loại bỏ các tín hiệu tiêu cực kìm hãm tế bào T và do đó cho phép hoặc phục hồi miễn dịch chống khối u qua trung gian tế bào T.

Scope

Chủ đề này bao gồm các điểm kiểm soát miễn dịch thường giới hạn hoạt động của tế bào T, cách các khối u lợi dụng chúng để trốn tránh miễn dịch, cơ chế mà các kháng thể ngăn chặn phục hồi phản ứng chống khối u, vai trò của các dấu ấn sinh học trong việc dự đoán lợi ích, và khái niệm về các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không chứa thông tin về liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

Core questions

• Các điểm kiểm soát miễn dịch là gì, và tại sao chúng thường kìm hãm hoạt động của tế bào T?
• Các khối u lợi dụng các con đường CTLA-4 và PD-1/PD-L1 như thế nào để trốn tránh sự tấn công của miễn dịch?
• Việc ngăn chặn các con đường này phục hồi miễn dịch chống khối u như thế nào?
• Những dấu ấn sinh học nào giúp dự đoán ai sẽ được hưởng lợi, và tại sao các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch lại xảy ra?

Key concepts

• Điểm kiểm soát miễn dịch (thụ thể ức chế)
• Con đường CTLA-4
• Trục PD-1/PD-L1
• Sự trốn tránh miễn dịch của khối u
• Sự kiệt sức và tái hoạt động của tế bào T
• Các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch
• Các dấu ấn sinh học dự đoán (biểu hiện PD-L1, gánh nặng đột biến khối u)
• Đáp ứng bền vững

Key theories

Phong tỏa điểm kiểm soát giải phóng miễn dịch chống khối u

Các điểm kiểm soát ức chế thường ngăn chặn sự hoạt hóa tế bào T quá mức hoặc tự hướng; các khối u tham gia vào các con đường này để thoát khỏi sự phá hủy của miễn dịch, và việc phong tỏa kháng thể CTLA-4 hoặc PD-1/PD-L1 loại bỏ sự kìm hãm, cho phép các tế bào T tấn công khối u, như lần đầu tiên được chứng minh lâm sàng với kháng CTLA-4 trong u hắc tố.

Mechanisms

Sự hoạt hóa tế bào T được điều hòa bởi các tín hiệu đồng kích thích và đồng ức chế. CTLA-4, được biểu hiện trên các tế bào T đã hoạt hóa, cạnh tranh với thụ thể đồng kích thích CD28 để giành các phối tử B7 và làm giảm sự hoạt hóa tế bào T sớm trong mô bạch huyết. PD-1, cũng được cảm ứng trên các tế bào T đã hoạt hóa, liên kết với các phối tử của nó là PD-L1 và PD-L2 trong các mô ngoại vi và môi trường vi mô khối u, truyền một tín hiệu ức chế làm giảm chức năng hiệu ứng. Các khối u lợi dụng các con đường này — ví dụ bằng cách biểu hiện quá mức PD-L1 — để làm bất hoạt các tế bào T xâm nhập. Các kháng thể ngăn chặn chống lại CTLA-4 hoặc chống lại PD-1/PD-L1 làm gián đoạn các tín hiệu ức chế này, phục hồi sự tăng sinh tế bào T, sản xuất cytokine và độc tính tế bào hướng đến khối u. Bởi vì các điểm kiểm soát tương tự duy trì khả năng tự dung nạp, việc ngăn chặn chúng có thể gây ra viêm liên quan đến miễn dịch ở các mô bình thường. Các dấu ấn sinh học như biểu hiện PD-L1 và gánh nặng đột biến khối u được nghiên cứu để dự đoán khối u nào có khả năng đáp ứng cao nhất.

Clinical relevance

Các thuốc ức chế điểm kiểm soát đã thay đổi cục diện điều trị cho một số bệnh ung thư và là một ví dụ hàng đầu về việc khai thác hệ thống miễn dịch thay vì nhắm mục tiêu trực tiếp vào tế bào khối u. Mục này giải thích cơ chế miễn dịch để hỗ trợ hiểu cách phân loại và hoạt động của nhóm thuốc; đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Nền tảng lâm sàng được thiết lập khi ipilimumab, một kháng thể kháng CTLA-4, cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân u hắc tố di căn — liệu pháp đầu tiên làm được điều này trong một thử nghiệm ngẫu nhiên cho bệnh đó. Công trình giai đoạn đầu với các kháng thể kháng PD-1 sau đó đã chứng minh các đáp ứng bền vững trên một số loại khối u, và các đánh giá cơ chế đã phát triển khung dấu ấn sinh học được sử dụng để hướng dẫn việc phong tỏa điểm kiểm soát.

History

Việc phát hiện vào những năm 1990 rằng CTLA-4 và PD-1 hoạt động như các phanh ức chế trên tế bào T, và việc ngăn chặn chúng có thể giải phóng miễn dịch chống khối u, đã tạo tiền đề cho nhóm thuốc này. Bằng chứng năm 2010 cho thấy ipilimumab cải thiện sự sống sót ở bệnh nhân u hắc tố di căn đã cung cấp xác nhận lâm sàng đầu tiên, và các nghiên cứu kháng PD-1 sau đó đã mở rộng lợi ích bền vững cho các bệnh ung thư khác. Cơ sở miễn dịch học cơ bản đã được công nhận với Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2018 cho James Allison và Tasuku Honjo.

Debates

Những dấu ấn sinh học nào dự đoán đáng tin cậy lợi ích từ việc phong tỏa điểm kiểm soát?

Biểu hiện PD-L1, gánh nặng đột biến khối u và các đặc điểm của môi trường vi mô miễn dịch đều mang thông tin dự đoán, nhưng không có dấu ấn nào đáng tin cậy phổ biến trên các loại khối u, và việc xác định các dấu ấn sinh học mạnh mẽ vẫn là một câu hỏi đang được nghiên cứu.

Key figures

• James Allison
• Tasuku Honjo
• Suzanne Topalian
• Drew Pardoll
• F. Stephen Hodi

Seminal works

• hodi-2010
• topalian-2012
• topalian-2016

Frequently asked questions

Điểm kiểm soát miễn dịch là gì?

Điểm kiểm soát miễn dịch là một con đường thụ thể ức chế — như CTLA-4 hoặc PD-1 — thường giới hạn hoạt động của tế bào T để ngăn chặn các phản ứng miễn dịch quá mức hoặc tự hướng; các khối u có thể lợi dụng các con đường này để trốn tránh sự tấn công của miễn dịch.

Thuốc ức chế điểm kiểm soát khác với các loại thuốc nhắm mục tiêu trực tiếp vào tế bào khối u như thế nào?

Thay vì tác động lên tế bào khối u, các thuốc ức chế điểm kiểm soát ngăn chặn các tín hiệu ức chế làm suy yếu các tế bào T của bệnh nhân, phục hồi một phản ứng miễn dịch sau đó tấn công khối u.