Chất ức chế Tyrosine Kinase: Cơ chế và Ví dụ

Chất ức chế tyrosine kinase (TKI) là các loại thuốc chống ung thư phân tử nhỏ có khả năng ngăn chặn hoạt động xúc tác của tyrosine kinase – những enzyme truyền tín hiệu tăng trưởng và sống sót bằng cách chuyển phosphate đến các gốc tyrosine. Bằng cách làm gián đoạn tín hiệu kinase bị rối loạn mà khối u phụ thuộc vào, TKI có thể ức chế sự tăng sinh và sống sót của các tế bào ác tính với tính chọn lọc tương đối so với hóa trị liệu gây độc tế bào.

Definition

Chất ức chế tyrosine kinase là một phân tử nhỏ liên kết với một protein tyrosine kinase – thường là trong túi gắn ATP của nó – và ngăn chặn quá trình chuyển phosphate, từ đó làm gián đoạn tín hiệu xuôi dòng thúc đẩy sự tăng sinh và sống sót của tế bào khối u.

Scope

Chủ đề này bao gồm tyrosine kinase là gì, sự rối loạn chức năng của chúng thúc đẩy ung thư như thế nào, cách các chất ức chế phân tử nhỏ hoạt động tại vị trí gắn ATP, sự khác biệt giữa các chất ức chế cạnh tranh và cộng hóa trị hoặc dị lập thể, vấn đề kháng thuốc mắc phải và các ví dụ điển hình. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không cung cấp liều lượng hoặc khuyến nghị điều trị.

Core questions

• Tyrosine kinase truyền tín hiệu sinh ung thư như thế nào, và sự ức chế làm gián đoạn chúng ra sao?
• Sự khác biệt giữa các chất ức chế cạnh tranh ATP, dị lập thể và cộng hóa trị (không thể đảo ngược) là gì?
• Tại sao khối u thường phát triển kháng thuốc với chất ức chế tyrosine kinase, và thông qua những cơ chế nào?
• Tính chọn lọc mục tiêu liên quan đến cả hiệu quả và độc tính ngoài mục tiêu như thế nào?

Key concepts

• Protein tyrosine kinase và chuyển phosphate
• Túi gắn ATP (xúc tác)
• Ức chế cạnh tranh ATP
• Chất ức chế dị lập thể và cộng hóa trị (không thể đảo ngược)
• BCR-ABL và bệnh bạch cầu tủy mãn tính
• Đột biến gatekeeper và kháng thuốc mắc phải
• Tyrosine kinase thụ thể so với không thụ thể
• Tính chọn lọc và các tác dụng ngoài mục tiêu

Key theories

Nghiện oncogene

Các khối u phụ thuộc vào một tyrosine kinase hoạt động liên tục duy nhất, chẳng hạn như BCR-ABL trong bệnh bạch cầu tủy mãn tính, cực kỳ nhạy cảm với sự ức chế chọn lọc của kinase đó, điều này đã cung cấp bằng chứng lâm sàng về nguyên lý cho nhóm thuốc này.

Mechanisms

Tyrosine kinase xúc tác quá trình chuyển γ-phosphate của ATP lên các gốc tyrosine của protein cơ chất, khởi động các chuỗi tín hiệu thúc đẩy sự tăng sinh và sống sót. Trong nhiều bệnh ung thư, một kinase bị hoạt hóa liên tục – do sự hợp nhất gen (ví dụ BCR-ABL), đột biến hoạt hóa, hoặc sự biểu hiện quá mức của thụ thể – khiến tín hiệu hoạt động không kiểm soát. Hầu hết các TKI phân tử nhỏ đều cạnh tranh với ATP: chúng chiếm túi gắn ATP của kinase và ngăn chặn quá trình chuyển phosphate, làm ngừng chuỗi tín hiệu xuôi dòng. Một số tác nhân liên kết với các vị trí dị lập thể hoặc tạo liên kết cộng hóa trị với một gốc cysteine để đạt được sự ức chế không thể đảo ngược. Vì túi ATP được bảo tồn trong toàn bộ kinome, việc thiết kế các chất ức chế có tính chọn lọc đầy đủ là một thách thức lớn, và sự ức chế kinase ngoài mục tiêu góp phần vào các độc tính điển hình của nhóm. Kháng thuốc thường xuất hiện thông qua các đột biến thứ cấp (chẳng hạn như các thay thế gatekeeper làm giảm liên kết thuốc), khuếch đại mục tiêu, hoặc hoạt hóa các con đường tín hiệu bỏ qua.

Clinical relevance

TKI là một trụ cột của ung thư học nhắm mục tiêu và là ví dụ về cách kiến thức về kinase điều khiển khối u hướng dẫn việc lựa chọn liệu pháp. Mục này giải thích cơ chế và cơ sở khái niệm của nhóm để hỗ trợ hiểu cách các loại thuốc này được phân loại và hoạt động; nó không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân và không chứa thông tin về liều lượng.

Evidence & guidelines

Bằng chứng lâm sàng về nguyên lý đã đến từ việc chứng minh rằng imatinib, một chất ức chế BCR-ABL chọn lọc, tạo ra tỷ lệ đáp ứng cao trong bệnh bạch cầu tủy mãn tính, thiết lập rằng việc ức chế một kinase điều khiển duy nhất có thể thay đổi kết quả. Các đánh giá cơ chế sau đó đã phân loại nhóm rộng hơn các chất ức chế kinase phân tử nhỏ và cơ sở cấu trúc của sự ức chế cạnh tranh ATP và cộng hóa trị.

History

Việc nhận ra vào những năm 1980 và 1990 rằng tín hiệu tyrosine kinase bất thường thúc đẩy sự biến đổi ác tính đã thúc đẩy việc tìm kiếm các chất ức chế chọn lọc. Các báo cáo lâm sàng năm 2001 về imatinib trong bệnh bạch cầu tủy mãn tính dương tính với BCR-ABL đã đánh dấu sự ra đời của nhóm và định hình lại sự ức chế kinase như một chiến lược điều trị khả thi. Các thế hệ chất ức chế sau này đã giải quyết các đột biến kháng thuốc và mở rộng phạm vi các kinase có thể nhắm mục tiêu.

Debates

Mức độ chọn lọc mong muốn ở một chất ức chế kinase là bao nhiêu?

Các chất ức chế có tính chọn lọc cao hạn chế độc tính ngoài mục tiêu nhưng có thể bị suy yếu bởi các đột biến kháng thuốc đơn lẻ, trong khi các chất ức chế đa mục tiêu có thể mở rộng hoạt động và chống lại tín hiệu bỏ qua với chi phí là nhiều tác dụng ngoài mục tiêu hơn; sự cân bằng tối ưu vẫn là một câu hỏi thiết kế.

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

Tại sao hầu hết các chất ức chế tyrosine kinase được mô tả là cạnh tranh ATP?

Hầu hết các TKI liên kết trong túi gắn ATP của kinase và cạnh tranh với ATP, ngăn chặn enzyme chuyển phosphate đến cơ chất của nó và do đó làm ngừng chuỗi tín hiệu.

Tại sao khối u thường trở nên kháng thuốc với chất ức chế tyrosine kinase?

Kháng thuốc thường phát sinh từ các đột biến thứ cấp làm giảm liên kết thuốc (chẳng hạn như đột biến gatekeeper), khuếch đại kinase mục tiêu, hoặc hoạt hóa các con đường tín hiệu bỏ qua thay thế.