Liệu pháp nhắm trúng đích và thuốc ức chế kinase

Liệu pháp nhắm trúng đích sử dụng các loại thuốc được thiết kế để ức chế một phân tử cụ thể thúc đẩy sự phát triển của ung thư, giúp bảo tồn hầu hết các tế bào bình thường. Các thuốc ức chế kinase phân tử nhỏ và kháng thể đơn dòng là các dạng chính của liệu pháp này; ví dụ đột phá là imatinib chống lại kinase BCR-ABL trong bệnh bạch cầu tủy mạn tính, đã chứng minh rằng việc ngăn chặn một yếu tố thúc đẩy sinh ung thư duy nhất có thể kiểm soát bệnh.

Definition

Liệu pháp nhắm trúng đích là phương pháp điều trị ung thư bằng các tác nhân ức chế đặc hiệu một sự thay đổi phân tử xác định — thường là một kinase hoặc thụ thể yếu tố tăng trưởng được hoạt hóa — mà khối u phụ thuộc vào, trái ngược với độc tính tế bào phổ rộng của hóa trị liệu cổ điển.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ sở lý luận của điều trị nhắm trúng đích phân tử: sự phụ thuộc vào gen sinh ung thư, các nhóm tác nhân nhắm trúng đích chính (thuốc ức chế tyrosine kinase và kháng thể điều trị), cách các dấu ấn sinh học dự đoán lựa chọn bệnh nhân và cách kháng thuốc xuất hiện. Đây là một tài liệu tham khảo về mặt khái niệm và không cung cấp liều lượng hoặc hướng dẫn điều trị cá thể hóa.

Core questions

• Một khối u được coi là 'nghiện' một yếu tố thúc đẩy sinh ung thư có nghĩa là gì?
• Các thuốc ức chế kinase phân tử nhỏ và kháng thể điều trị khác nhau như thế nào?
• Các dấu ấn sinh học dự đoán được sử dụng như thế nào để lựa chọn bệnh nhân cho liệu pháp nhắm trúng đích?
• Tại sao kháng thuốc mắc phải thường xuyên phát triển, và nó được giải quyết như thế nào?

Key concepts

• Sự phụ thuộc vào gen sinh ung thư
• Thuốc ức chế tyrosine kinase
• Kháng thể đơn dòng điều trị
• Thụ thể yếu tố tăng trưởng (ví dụ: HER2, EGFR)
• Dấu ấn sinh học dự đoán và chẩn đoán đồng hành
• Ức chế cạnh tranh ATP
• Kháng thuốc mắc phải và đột biến 'người gác cổng'
• Độc tính trên mục tiêu và ngoài mục tiêu

Key theories

Nghiện gen sinh ung thư

Một số khối u trở nên phụ thuộc rất nhiều vào hoạt động liên tục của một gen sinh ung thư được hoạt hóa duy nhất đến mức chỉ cần ức chế sản phẩm của gen đó cũng có thể ngăn chặn sự phát triển hoặc gây chết tế bào, cung cấp cơ sở khái niệm cho liệu pháp nhắm mục tiêu đơn lẻ.

Mechanisms

Nhiều bệnh ung thư phụ thuộc vào một kinase hoạt động liên tục được tạo ra bởi gen hợp nhất, đột biến hoặc khuếch đại. Các thuốc ức chế phân tử nhỏ thường chiếm vị trí gắn ATP của kinase và ngăn chặn tín hiệu truyền xuống, trong khi các kháng thể đơn dòng liên kết với miền ngoại bào của một thụ thể như HER2 để làm gián đoạn tín hiệu và tuyển mộ các chức năng miễn dịch hiệu ứng. Vì hiệu quả phụ thuộc vào sự hiện diện của mục tiêu, các dấu ấn sinh học dự đoán và chẩn đoán đồng hành sẽ lựa chọn những bệnh nhân có khả năng đáp ứng. Các khối u thường thoát khỏi điều trị thông qua các đột biến thứ cấp cản trở sự gắn kết của thuốc, hoạt hóa các con đường bỏ qua hoặc khuếch đại mục tiêu, điều này thúc đẩy sự phát triển của các thuốc ức chế thế hệ tiếp theo và các chiến lược kết hợp. Độc tính phản ánh cả các tác dụng trên mục tiêu ở các mô bình thường sử dụng cùng một con đường và hoạt động ngoài mục tiêu, bao gồm các tác dụng trên tim mạch được thấy với một số tác nhân.

Clinical relevance

Các tác nhân nhắm trúng đích hiện là một phần không thể thiếu trong việc quản lý nhiều bệnh ung thư được xác định bằng phân tử và thường được sử dụng cùng với hóa trị liệu hoặc liệu pháp miễn dịch. Việc nắm vững logic của chúng hỗ trợ việc đọc phê bình các thử nghiệm dựa trên dấu ấn sinh học và chăm sóc đa chuyên khoa. Mục này mô tả các cơ chế và nguyên tắc và không phải là cơ sở để lựa chọn tác nhân hoặc liều lượng cho bất kỳ bệnh nhân cá nhân nào.

Evidence & guidelines

Liệu pháp nhắm trúng đích được điều chỉnh bởi các chỉ định được xác định bằng dấu ấn sinh học trong các hướng dẫn cụ thể về khối u (ví dụ: NCCN, ESMO), được hỗ trợ bởi các thử nghiệm đăng ký như những thử nghiệm đã thiết lập imatinib trong bệnh bạch cầu tủy mạn tính và trastuzumab trong ung thư vú HER2 dương tính. Tài liệu tham khảo này tóm tắt các nguyên tắc cơ bản hơn là tái tạo các khuyến nghị về chỉ định hoặc liều lượng.

History

Lĩnh vực này đã được định hình rõ ràng xung quanh kinase hợp nhất BCR-ABL của bệnh bạch cầu tủy mạn tính: imatinib, một thuốc ức chế được thiết kế hợp lý, đã tạo ra các đáp ứng bền vững và chứng minh rằng việc nhắm mục tiêu vào một yếu tố thúc đẩy sinh ung thư duy nhất có thể mang tính chuyển đổi. Song song đó, kháng thể kháng HER2 trastuzumab đã đưa liệu pháp nhắm trúng đích đến một phân nhóm ung thư vú được xác định bằng dấu ấn sinh học. Những thành công này đã khởi xướng một thế hệ thuốc ức chế kinase và kháng thể điều trị, đồng thời định hình lại ngành ung thư học xoay quanh các mục tiêu phân tử.

Debates

Cách tốt nhất để khắc phục kháng thuốc mắc phải?

Các khối u được điều trị bằng thuốc ức chế kinase thường tái phát thông qua các đột biến thứ cấp hoặc tín hiệu bỏ qua; việc triển khai các thuốc ức chế thế hệ tiếp theo liên tiếp, các liệu pháp kết hợp ban đầu hay chuyển đổi dựa trên dấu ấn sinh học vẫn là một câu hỏi đang được nghiên cứu tích cực.

Key figures

• Brian J. Druker
• Charles L. Sawyers
• Dennis J. Slamon
• I. Bernard Weinstein
• Douglas Hanahan

Seminal works

• druker-2001
• hudis-2007
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

Liệu pháp nhắm trúng đích khác với hóa trị liệu như thế nào?

Hóa trị liệu gây tổn thương rộng rãi các tế bào đang phân chia, trong khi liệu pháp nhắm trúng đích được thiết kế để ngăn chặn một phân tử cụ thể mà một khối u cụ thể phụ thuộc vào, điều này có thể bảo tồn nhiều tế bào bình thường và thường được hướng dẫn bởi xét nghiệm dấu ấn sinh học.

Tại sao liệu pháp nhắm trúng đích đôi khi ngừng hoạt động?

Các khối u có thể mắc phải các đột biến mới ngăn cản thuốc gắn vào mục tiêu của nó, hoặc kích hoạt các con đường tín hiệu thay thế, cho phép các tế bào kháng thuốc phát triển mặc dù tiếp tục điều trị.