Rủi ro đa gen và di truyền đa yếu tố

Di truyền đa yếu tố mô tả các tình trạng và đặc điểm được định hình bởi nhiều gen hoạt động cùng với các yếu tố môi trường, thay vì bởi một gen duy nhất. Mô hình ngưỡng giải thích cách trách nhiệm như vậy tạo ra các rối loạn rời rạc, và điểm rủi ro đa gen cố gắng tóm tắt đóng góp di truyền tổng hợp của một cá nhân thành một con số duy nhất để phân tầng rủi ro.

Definition

Rủi ro đa gen và di truyền đa yếu tố đề cập đến sự đóng góp của nhiều biến thể di truyền có tác động nhỏ — thường cùng với các yếu tố môi trường — đối với một đặc điểm hoặc bệnh, được tóm tắt cho một cá nhân bằng điểm rủi ro đa gen tổng hợp các biến thể này được trọng số theo các tác động ước tính của chúng.

Scope

Mục này bao gồm mô hình di truyền đa gen và đa yếu tố, khái niệm ngưỡng trách nhiệm, và việc xây dựng, giải thích, cũng như các hạn chế của điểm rủi ro đa gen. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận và không cung cấp số liệu rủi ro cá nhân hoặc khuyến nghị xét nghiệm.

Core questions

• Mô hình ngưỡng trách nhiệm biến trách nhiệm di truyền và môi trường liên tục thành một rối loạn rời rạc như thế nào?
• Điểm rủi ro đa gen được xây dựng như thế nào và nó ước tính điều gì?
• Điều gì hạn chế việc sử dụng điểm đa gen trong lâm sàng và tư vấn, bao gồm khả năng chuyển giao tổ tiên?

Key concepts

• Di truyền đa yếu tố (đa gen cộng với môi trường)
• Trách nhiệm và mô hình ngưỡng
• Tính di truyền của các đặc điểm phức tạp
• Dữ liệu liên kết toàn bộ bộ gen
• Xây dựng và trọng số điểm rủi ro đa gen
• Phân tầng rủi ro so với dự đoán cá nhân
• Khả năng chuyển giao tổ tiên của điểm số

Mechanisms

Trong mô hình ngưỡng trách nhiệm, một trách nhiệm liên tục tiềm ẩn — tổng của nhiều tác động di truyền nhỏ và ảnh hưởng môi trường — được phân bố chuẩn trong quần thể, và những cá nhân có trách nhiệm vượt quá một ngưỡng sẽ bị ảnh hưởng. Người thân của một người bị ảnh hưởng chia sẻ một phần trách nhiệm này, đó là lý do tại sao tỷ lệ tái phát tăng lên theo số lượng và mức độ gần gũi của những người thân bị ảnh hưởng. Điểm rủi ro đa gen vận hành phần di truyền bằng cách tổng hợp các alen rủi ro trên toàn bộ bộ gen, mỗi alen được trọng số theo tác động của nó ước tính từ các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen, đặt một cá nhân vào phân bố trách nhiệm. Bởi vì các ước tính tác động phần lớn bắt nguồn từ các quần thể cụ thể, điểm số chuyển giao không hoàn hảo giữa các tổ tiên.

Clinical relevance

Điểm đa gen có thể phân tầng quần thể thành các tầng rủi ro và đang được nghiên cứu cho các bệnh phổ biến, nhưng giá trị của chúng trong việc dự đoán kết quả của một cá nhân còn hạn chế và gây tranh cãi; các bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc tổ tiên và xác nhận khi đánh giá chúng. Mục này mô tả các mô hình và giới hạn của chúng và không phải là cơ sở cho việc sàng lọc hoặc quyết định điều trị cá nhân.

Epidemiology

Khung này áp dụng cho các tình trạng phức tạp, phổ biến — bệnh động mạch vành, đái tháo đường type 2, nhiều rối loạn tâm thần và các dị tật bẩm sinh phổ biến — tích tụ trong các gia đình mà không có sự phân ly Mendel. Hầu hết các nghiên cứu về điểm đa gen quy mô lớn đã sử dụng các quần thể có tổ tiên châu Âu, hạn chế khả năng khái quát hóa cho các nhóm khác.

History

Sự hòa giải của Fisher vào đầu thế kỷ 20 giữa di truyền Mendel và các đặc điểm liên tục đã đặt nền móng cho quan điểm đa gen, và Falconer đã chính thức hóa mô hình ngưỡng trách nhiệm cho bệnh tật vào những năm 1960, giải thích các mô hình tái phát thực nghiệm trong các tình trạng đa yếu tố. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen từ những năm 2000 sau đó đã giúp có thể ước tính trực tiếp nhiều tác động nhỏ, và từ cuối những năm 2010, điểm rủi ro đa gen đã nổi lên như một công cụ được đề xuất để phân tầng rủi ro cá nhân, cùng với cuộc tranh luận đang diễn ra về tiện ích và sự công bằng của chúng.

Debates

Điểm rủi ro đa gen đã sẵn sàng để sử dụng trong lâm sàng và tư vấn chưa?

Điểm số có thể xác định các tầng quần thể có nguy cơ cao, nhưng độ chính xác dự đoán của chúng đối với các cá nhân, khả năng chuyển giao hạn chế giữa các tổ tiên và thách thức trong việc truyền đạt chúng có nghĩa là vai trò của chúng trong thực hành vẫn còn gây tranh cãi.

Key figures

• Ronald Fisher
• Douglas Falconer
• Cathryn Lewis
• Ali Torkamani

Seminal works

• falconer-1996
• khera-2018
• torkamani-2018

Frequently asked questions

Mô hình ngưỡng trách nhiệm là gì?

Nó coi tính nhạy cảm với một rối loạn đa yếu tố là một trách nhiệm liên tục, phân bố chuẩn được xây dựng từ nhiều yếu tố di truyền và môi trường; những người có trách nhiệm vượt qua một ngưỡng sẽ bị ảnh hưởng, điều này giải thích tại sao tỷ lệ tái phát tăng lên theo số lượng người thân bị ảnh hưởng.

Điểm rủi ro đa gen có cho biết một cá nhân có mắc bệnh hay không?

Không; nó đặt một người vào phân bố rủi ro quần thể và có thể cho biết rủi ro cao hơn hoặc thấp hơn mức trung bình, nhưng nó không xác định kết quả cá nhân, và độ chính xác của nó thay đổi theo tổ tiên và tình trạng.