Cơ sở di truyền của tính nhạy cảm với bệnh

Cơ sở di truyền của tính nhạy cảm với bệnh liên quan đến việc biến đổi di truyền được thừa hưởng khiến các cá nhân có nhiều hoặc ít khả năng mắc các bệnh phổ biến không tuân theo các mô hình Mendel đơn giản. Hầu hết các tình trạng phổ biến — như bệnh mạch vành, đái tháo đường type 2, và nhiều bệnh ung thư và rối loạn tự miễn — là đa yếu tố, phát sinh từ sự kết hợp của nhiều biến thể di truyền có tác động nhỏ cùng với các yếu tố môi trường và lối sống. Điều này trái ngược với các rối loạn đơn gen, nơi một đột biến phần lớn quyết định bệnh.

Definition

Tính nhạy cảm di truyền với bệnh là thành phần di truyền của rủi ro đối với các bệnh đa yếu tố, trong đó nhiều biến thể di truyền có tác động riêng lẻ nhỏ kết hợp với các yếu tố môi trường để ảnh hưởng đến việc bệnh có phát triển hay không và khi nào, thay vì một gen duy nhất quyết định kết quả.

Scope

Chủ đề này bao gồm kiến trúc đa yếu tố (đa gen) của bệnh phổ biến, vai trò của các biến thể phổ biến và hiếm, các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen như công cụ khám phá chính, các khái niệm về tính di truyền và tính di truyền bị thiếu, và điểm số rủi ro đa gen như một cách để tóm tắt tính nhạy cảm di truyền tổng hợp. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận và khái niệm, không phải là cơ sở để xét nghiệm di truyền dự đoán hoặc tư vấn rủi ro cá nhân.

Core questions

• Tại sao các bệnh phổ biến lại thể hiện kiến trúc đa yếu tố, đa gen thay vì di truyền Mendel?
• Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen xác định các biến thể liên quan đến bệnh như thế nào, và các tín hiệu liên kết có ý nghĩa cơ chế gì?
• Thế nào là 'tính di truyền bị thiếu', và những lời giải thích nào đã được đề xuất cho nó?
• Điểm số rủi ro đa gen tổng hợp nhiều tác động nhỏ như thế nào, và giới hạn của chúng là gì?

Key concepts

• Di truyền đa yếu tố (đa gen)
• Giả thuyết biến thể phổ biến, bệnh phổ biến
• Nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS)
• Tính di truyền và tính di truyền bị thiếu
• Điểm số rủi ro đa gen
• Tương tác gen-môi trường
• Mất cân bằng liên kết
• Kích thước hiệu ứng và tần số alen

Mechanisms

Tính nhạy cảm với bệnh phổ biến phản ánh sự tác động chung của nhiều biến thể di truyền, hầu hết chúng phổ biến trong quần thể và mỗi biến thể chỉ làm thay đổi rủi ro một chút, cùng với các yếu tố môi trường và hành vi. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen kiểm tra hàng triệu biến thể trên nhiều cá thể để tìm ra những biến thể có liên quan thống kê đến bệnh, khai thác sự mất cân bằng liên kết để các dấu hiệu được định kiểu gen gắn với các biến thể gây bệnh gần đó. Tác động tổng hợp của các biến thể liên quan có thể được biểu thị bằng điểm số rủi ro đa gen. Một quan sát dai dẳng là các biến thể được xác định chỉ giải thích một phần tính di truyền ước tính từ các nghiên cứu gia đình — 'tính di truyền bị thiếu' — thúc đẩy công việc về các biến thể hiếm, biến đổi cấu trúc, tương tác gen-môi trường, và các mô hình 'toàn gen' rộng hơn trong đó về cơ bản tất cả các gen được biểu hiện đều đóng góp thông qua các mạng lưới điều hòa.

Clinical relevance

Hiểu biết về kiến trúc tính nhạy cảm làm rõ lý do tại sao hầu hết các bệnh phổ biến tập trung trong các gia đình mà không có sự di truyền đơn giản và cung cấp thông tin về cách bằng chứng liên kết di truyền được diễn giải trong bệnh học và dịch tễ học. Mục này mang tính khái niệm và mô tả; các điểm số đa gen và các phát hiện liên kết được thảo luận ở đây không được trình bày cho mục đích dự đoán, sàng lọc hoặc ra quyết định lâm sàng cá nhân.

Epidemiology

Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen đã xác định một số lượng lớn các locus rủi ro cho hầu hết các bệnh phổ biến, tuy nhiên, riêng lẻ chúng chỉ mang lại những thay đổi rủi ro nhỏ. Ước tính tính di truyền từ các nghiên cứu cặp song sinh và gia đình thường đáng kể đối với các bệnh phổ biến, và khoảng cách giữa tính di truyền đó và phương sai được giải thích bởi các biến thể được phát hiện vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực.

History

Sau khi các phương pháp gen ứng cử viên và liên kết ban đầu có thành công hạn chế đối với bệnh phổ biến, việc lập danh mục biến đổi gen người (bản đồ HapMap và SNP) đã cho phép các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen từ giữa những năm 2000, nhanh chóng xác định hàng ngàn locus. Việc nhận ra rằng những điều này chỉ giải thích một phần tính di truyền dựa trên gia đình đã tạo nên cuộc tranh luận về 'tính di truyền bị thiếu', và sau đó các mô hình đa gen và toàn gen đã tái định nghĩa kiến trúc bệnh phổ biến là phân bố rộng khắp bộ gen.

Debates

Điều gì giải thích 'tính di truyền bị thiếu' của các bệnh phổ biến?

Các biến thể phổ biến được xác định bằng GWAS chỉ chiếm một phần tính di truyền ước tính từ các nghiên cứu gia đình; các giải thích được đề xuất bao gồm nhiều biến thể tác động nhỏ chưa được phát hiện, các biến thể hiếm có tác động lớn hơn, biến đổi cấu trúc, tương tác gen-môi trường, và tính di truyền bị ước tính quá cao, mà không có một giải pháp duy nhất.

Các bệnh phổ biến là đa gen hay thực sự là 'toàn gen'?

Bằng chứng cho thấy các biến thể liên quan được phân bố trên hầu hết bộ gen đã dẫn đến đề xuất rằng gần như tất cả các gen được biểu hiện trong một loại tế bào liên quan đều đóng góp vào một đặc điểm thông qua các mạng lưới điều hòa, mở rộng mô hình đa gen và định hình lại cách cơ chế được suy ra từ liên kết.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

Tính nhạy cảm với bệnh khác với bệnh di truyền như thế nào?

Một bệnh di truyền như rối loạn đơn gen phần lớn do một đột biến cụ thể gây ra, trong khi tính nhạy cảm với bệnh đề cập đến biến đổi di truyền chỉ làm tăng hoặc giảm xác suất mắc một bệnh phổ biến, đa yếu tố, với môi trường và yếu tố ngẫu nhiên cũng đóng vai trò chính.

Một nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen thực sự tìm thấy gì?

Nó tìm thấy các biến thể di truyền xuất hiện thường xuyên hơn ở những người mắc bệnh so với những người không mắc bệnh trên các quần thể lớn, đánh dấu các vùng của bộ gen có liên quan thống kê đến rủi ro; những liên kết như vậy cho thấy sự tham gia nhưng bản thân chúng không chứng minh rằng một biến thể cụ thể gây ra bệnh.