Di truyền đa yếu tố (phức tạp)

Di truyền đa yếu tố mô tả các đặc điểm và rối loạn phát sinh từ sự kết hợp của nhiều biến thể di truyền và một hoặc nhiều yếu tố môi trường. Bởi vì cả ảnh hưởng di truyền và bên ngoài đều đóng góp, các đặc điểm đa yếu tố có xu hướng tập trung trong các gia đình mà không tuân theo các kiểu phân ly rõ ràng của các tình trạng Mendel đơn gen, và nguy cơ mắc bệnh thường được mô hình hóa như việc vượt qua một ngưỡng trên một mức độ dễ mắc bệnh liên tục tiềm ẩn.

Definition

Di truyền đa yếu tố (phức tạp) là sự xác định một đặc điểm hoặc bệnh do sự đóng góp chung của sự biến đổi tại nhiều locus di truyền cùng với các yếu tố môi trường, tạo ra sự biến đổi liên tục hoặc mức độ dễ mắc bệnh theo cấp độ thay vì các kiểu Mendel đơn giản.

Scope

Mục này bao gồm mô hình đa yếu tố, khái niệm ngưỡng dễ mắc bệnh được sử dụng cho các rối loạn rời rạc (có/không có), sự tập trung trong gia đình và nguy cơ tái phát, cũng như bản chất kết hợp di truyền-môi trường của các tình trạng phổ biến. Đây là một chủ đề di truyền học khái niệm giải thích cách các đặc điểm như vậy được nghiên cứu, không phải là hướng dẫn lâm sàng cho từng cá nhân.

Core questions

• Làm thế nào gen và môi trường cùng tạo ra một đặc điểm hoặc bệnh?
• Làm thế nào một mức độ dễ mắc bệnh liên tục, đa yếu tố lại dẫn đến một rối loạn có hoặc không có?
• Tại sao các tình trạng đa yếu tố lại tập trung trong các gia đình mà không theo tỷ lệ phân ly Mendel?

Key concepts

• Đóng góp của gen cộng với môi trường
• Mô hình ngưỡng dễ mắc bệnh
• Sự tập trung trong gia đình
• Nguy cơ tái phát ở người thân
• Tương tác gen-môi trường
• Phân bố mức độ dễ mắc bệnh liên tục

Key theories

Mô hình ngưỡng dễ mắc bệnh

Các rối loạn rời rạc có nguyên nhân đa yếu tố có thể được mô hình hóa như một mức độ dễ mắc bệnh tiềm ẩn liên tục, phân bố chuẩn, kết hợp các đóng góp di truyền và môi trường; tình trạng này chỉ biểu hiện ở những cá nhân có mức độ dễ mắc bệnh vượt quá một ngưỡng, điều này giải thích nguy cơ tái phát theo cấp độ ở người thân.

Mechanisms

Trong mô hình đa yếu tố, nhiều biến thể di truyền có tác động nhỏ kết hợp cộng gộp với các yếu tố môi trường để xác định vị trí của một cá nhân trên một thang đo liên tục. Đối với các đặc điểm được đo lường liên tục, thang đo này chính là kiểu hình; đối với các rối loạn có hoặc không có, mô hình ngưỡng dễ mắc bệnh coi đó là một mức độ dễ mắc bệnh không quan sát được, với bệnh xuất hiện khi mức độ dễ mắc bệnh vượt qua một ngưỡng. Người thân chia sẻ một phần ảnh hưởng di truyền và đôi khi là môi trường, do đó mức độ dễ mắc bệnh của họ có tương quan và nguy cơ tái phát giảm dần theo mức độ quan hệ — một kiểu khác biệt so với xác suất cố định của di truyền Mendel. Bởi vì cả bộ gen và môi trường đều quan trọng, cùng một rối loạn có thể phát sinh từ các sự kết hợp khác nhau của các yếu tố đóng góp.

Clinical relevance

Di truyền đa yếu tố mô tả mô hình nguyên nhân đằng sau hầu hết các bệnh mãn tính phổ biến và nhiều dị tật bẩm sinh, và nó định hình cách tiền sử gia đình được diễn giải như một chỉ số rủi ro chứ không phải là một yếu tố dự đoán mang tính quyết định. Nó được trình bày để hỗ trợ hiểu biết về cách các rủi ro như vậy được nghiên cứu ở cấp độ quần thể và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc quản lý cá nhân.

Epidemiology

Hầu hết các rối loạn phổ biến — bao gồm đái tháo đường type 2, bệnh mạch vành, tăng huyết áp và nhiều dị tật bẩm sinh — cho thấy di truyền đa yếu tố, được chứng minh bằng sự tập trung trong gia đình, nguy cơ tái phát cao nhưng không theo Mendel ở người thân, và sự tương hợp không hoàn toàn ở cặp song sinh, tất cả cùng chỉ ra vai trò của cả gen và môi trường.

History

Khung đa yếu tố trưởng thành từ tổng hợp đa gen của Fisher và được mở rộng sang bệnh rời rạc thông qua mô hình ngưỡng dễ mắc bệnh của Falconer vào giữa thế kỷ XX, cho phép các nhà di truyền học định lượng phân tích các rối loạn tất cả hoặc không có gì bằng cách sử dụng cùng một logic liên tục. Kỷ nguyên gen sau đó đã xác định nhiều biến thể phổ biến đóng góp và định hình lại các câu hỏi lâu đời về mức độ mà di truyền có thể giải thích nguy cơ bệnh đa yếu tố.

Debates

Các biến thể phổ biến đã được xác định giải thích nguy cơ bệnh đa yếu tố tốt đến mức nào?

Các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen đã tìm thấy nhiều biến thể có tác động nhỏ, nhưng đối với hầu hết các bệnh đa yếu tố, chúng chỉ giải thích một phần hạn chế của tính di truyền ước tính, để ngỏ vai trò tương đối của các biến thể phổ biến bổ sung, biến thể hiếm, tương tác và môi trường.

Key figures

• Douglas Falconer
• Ronald A. Fisher
• Newton Morton
• Peter Visscher

Seminal works

• falconer-mackay-1996
• visscher-2008
• manolio-2009

Frequently asked questions

Mô hình ngưỡng dễ mắc bệnh giải thích điều gì?

Nó giải thích làm thế nào một rối loạn có thể có hoặc không có lại có thể là kết quả của nhiều đóng góp di truyền và môi trường nhỏ: những đóng góp này tổng hợp thành một mức độ dễ mắc bệnh liên tục, và tình trạng này chỉ xuất hiện khi mức độ dễ mắc bệnh của một cá nhân vượt quá một ngưỡng.

Tại sao tiền sử gia đình làm tăng nguy cơ mà không đảm bảo mắc bệnh đa yếu tố?

Người thân chia sẻ một phần ảnh hưởng di truyền và môi trường tạo nên mức độ dễ mắc bệnh, do đó nguy cơ tăng lên, nhưng vì không có yếu tố đơn lẻ nào mang tính quyết định nên bệnh không chắc chắn sẽ tái phát.