Cơ sở di truyền của bệnh phức tạp

Cơ sở di truyền của bệnh phức tạp liên quan đến việc các rối loạn phổ biến — như đái tháo đường type 2, bệnh động mạch vành và nhiều tình trạng tâm thần, tự miễn — phát sinh từ nhiều biến thể di truyền với tác động nhỏ, cùng với các yếu tố môi trường và lối sống. Không giống như các rối loạn Mendel do một gen đơn lẻ, các bệnh phức tạp phản ánh sự tích lũy khuynh hướng hơn là một đột biến gây bệnh duy nhất, và kiến trúc di truyền của chúng phần lớn đã được lập bản đồ thông qua các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ hệ gen.

Definition

Khuynh hướng di truyền đối với bệnh phức tạp là xác suất phát triển một rối loạn phổ biến tăng cao do tác động chung của nhiều biến thể di truyền, mỗi biến thể thường có tác động nhỏ, kết hợp với các yếu tố môi trường, thay vì do một đột biến duy nhất quyết định hoàn toàn.

Scope

Mục này bao gồm kiến trúc di truyền của bệnh phức tạp phổ biến, các giả thuyết về biến thể phổ biến và biến thể hiếm, những gì các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ hệ gen đã và chưa tiết lộ, vấn đề di truyền còn thiếu, và cách khuynh hướng di truyền được khái niệm hóa ở cấp độ quần thể. Đây là một chủ đề tham khảo và giáo dục, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Kiến trúc di truyền nào làm nền tảng cho các bệnh phức tạp phổ biến — ít tác động lớn, nhiều tác động nhỏ, hay cả hai?
• Các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ hệ gen đã đóng góp những gì và giới hạn của chúng là gì?
• Tại sao phần lớn tính di truyền của bệnh phức tạp vẫn chưa được giải thích bởi các biến thể đã xác định?
• Khuynh hướng di truyền nên được hiểu như thế nào so với các đóng góp từ môi trường và lối sống?

Key concepts

• Khuynh hướng di truyền
• Kiến trúc di truyền
• Biến thể phổ biến có tác động nhỏ
• Giả thuyết biến thể hiếm
• Nghiên cứu liên kết trên toàn bộ hệ gen
• Tính di truyền còn thiếu
• Rủi ro đa gen

Key theories

Giả thuyết bệnh phổ biến–biến thể phổ biến

Đề xuất có ảnh hưởng này cho rằng tính nhạy cảm với các bệnh phổ biến phần lớn là do các biến thể di truyền tương đối phổ biến có tác động vừa phải; nó đã thúc đẩy các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ hệ gen, vốn đã xác nhận nhiều biến thể như vậy trong khi vẫn để lại một phần đáng kể tính di truyền chưa được giải thích.

Giả thuyết biến thể hiếm

Pritchard lập luận rằng một phần đáng kể tính nhạy cảm với bệnh phức tạp có thể là do nhiều biến thể hiếm có tác động cá nhân lớn hơn, một lựa chọn thay thế tạo nên cuộc tranh luận liên tục về kiến trúc bệnh phức tạp.

Mechanisms

Các bệnh phức tạp phổ biến thường không có một locus gây bệnh duy nhất; thay vào đó, khuynh hướng tích lũy qua nhiều biến thể mà đóng góp cá nhân của chúng là nhỏ, được điều chỉnh bởi các yếu tố môi trường và ngẫu nhiên. Các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ hệ gen quét hệ gen để tìm các biến thể thường xuyên hơn ở những người bị ảnh hưởng so với những người không bị ảnh hưởng, và đã xác định một số lượng lớn các biến thể phổ biến như vậy, thường ở các vùng điều hòa hơn là các vùng mã hóa protein, cho thấy các mạng lưới điều hòa gen bị rối loạn. Bởi vì các biến thể phổ biến được xác định thường chỉ giải thích một phần tính di truyền được suy ra từ các gia đình, sự chú ý đã chuyển sang các đóng góp bổ sung từ các biến thể hiếm, biến đổi cấu trúc, tương tác, và khả năng, theo quan điểm toàn gen (omnigenic view), rằng các tác động được trải rộng trên rất nhiều gen.

Clinical relevance

Chủ đề này làm nền tảng cho cách hiểu về tính nhạy cảm di truyền đối với bệnh phổ biến và cách giải thích thông tin rủi ro đa gen, nhấn mạnh rằng khuynh hướng di truyền mang tính xác suất và hoạt động cùng với các yếu tố có thể điều chỉnh được. Nó được trình bày để hỗ trợ đánh giá bằng chứng di truyền ở cấp độ quần thể và không phải là cơ sở cho chẩn đoán, tiên lượng hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Các bệnh phức tạp chiếm phần lớn gánh nặng bệnh mãn tính ở hầu hết các quần thể. Các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ hệ gen đã lập danh mục hàng nghìn locus liên quan đến đặc điểm và bệnh trên nhiều tình trạng khác nhau, mặc dù hầu hết các phát hiện cho đến nay đều ở các quần thể có tổ tiên châu Âu, một hạn chế được công nhận đối với khả năng ứng dụng rộng rãi.

History

Khung ban đầu tập trung vào giả thuyết bệnh phổ biến–biến thể phổ biến, đối lập với giả thuyết biến thể hiếm của Pritchard năm 2001. Sự xuất hiện của việc định kiểu gen dày đặc và các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ hệ gen đầu tiên từ giữa những năm 2000 đã tạo ra một danh mục nhanh chóng các biến thể rủi ro phổ biến, thúc đẩy sự công nhận về tính di truyền còn thiếu vào năm 2009 và một thập kỷ tinh chỉnh phương pháp luận và suy ngẫm về những gì các nghiên cứu như vậy tiết lộ về sinh học bệnh.

Debates

Các biến thể phổ biến so với các biến thể hiếm trong tính nhạy cảm với bệnh phức tạp

Việc các biến thể phổ biến có tác động nhỏ hay một số lượng lớn hơn các biến thể hiếm chiếm ưu thế trong tính nhạy cảm với bệnh phức tạp đã được tranh luận từ trước kỷ nguyên liên kết trên toàn bộ hệ gen; bằng chứng hiện tại ủng hộ vai trò chính của các biến thể phổ biến trong khi vẫn để lại chỗ cho các đóng góp của biến thể hiếm.

Các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ hệ gen thực sự đã mang lại những gì?

Hiệu quả của các nghiên cứu liên kết đối với hiểu biết sinh học, dự đoán rủi ro và ứng dụng lâm sàng đã được cả ca ngợi và chỉ trích, bao gồm các lo ngại về sự đa dạng tổ tiên hạn chế và kích thước tác động cá nhân khiêm tốn.

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Eric Lander

Seminal works

• pritchard-2001
• manolio-2009
• visscher-2017

Frequently asked questions

Cơ sở di truyền của một bệnh phức tạp khác với bệnh Mendel như thế nào?

Một bệnh Mendel thường do một đột biến đơn lẻ có tác động lớn gây ra, phần lớn quyết định tình trạng bệnh, trong khi một bệnh phức tạp là kết quả của nhiều biến thể có tác động nhỏ hoạt động cùng với các yếu tố môi trường, do đó không có biến thể đơn lẻ nào mang tính quyết định.

Nếu một bệnh phức tạp có nhiều gen liên quan, điều đó có nghĩa là nó hoàn toàn do di truyền không?

Không. Các biến thể di truyền góp phần vào khuynh hướng, nhưng các yếu tố môi trường và lối sống cũng đóng vai trò quan trọng, và hầu hết các biến thể liên quan chỉ thay đổi rủi ro một chút.