Phản ứng pha I

Phản ứng pha I là giai đoạn đầu tiên của quá trình chuyển hóa thuốc, trong đó các enzyme đưa vào hoặc bộc lộ một nhóm chức phản ứng trên phân tử thuốc thông qua quá trình oxy hóa, khử hoặc thủy phân. Các phản ứng này, chủ yếu được thực hiện bởi các enzyme cytochrome P450, chuẩn bị các loại thuốc ưa lipid để thải trừ và có thể tạo ra các chất chuyển hóa không hoạt động, các chất chuyển hóa hoạt động hoặc đôi khi là các loài phản ứng.

Definition

Phản ứng pha I là các phản ứng chức năng hóa của quá trình chuyển hóa thuốc, trong đó quá trình oxy hóa, khử hoặc thủy phân đưa vào hoặc bộc lộ một nhóm chức phân cực (như nhóm hydroxyl, amino hoặc carboxyl) trên một loại thuốc, thường là bước sơ bộ để liên hợp và bài tiết.

Scope

Chủ đề này bao gồm hóa học và enzym học của quá trình chuyển hóa pha I (chức năng hóa) - oxy hóa, khử và thủy phân - các họ enzyme thực hiện quá trình này, và các hệ quả của nó bao gồm hoạt hóa sinh học và sự hình thành các chất chuyển hóa phản ứng. Đây là mô tả tham khảo về các cơ chế và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng hoặc liều lượng.

Core questions

• Những biến đổi hóa học nào xác định quá trình chuyển hóa pha I, và những enzyme nào thực hiện chúng?
• Phản ứng pha I có thể chuyển đổi một loại thuốc thành chất chuyển hóa hoạt động hoặc chất chuyển hóa phản ứng như thế nào?
• Sự biến đổi di truyền trong các enzyme pha I làm thay đổi quá trình thanh thải thuốc như thế nào?

Key concepts

• Chức năng hóa (oxy hóa, khử, thủy phân)
• Oxy hóa qua trung gian Cytochrome P450
• Các enzyme pha I không phải CYP (flavin monooxygenase, esterase, epoxide hydrolase)
• Các chất chuyển hóa hoạt động và không hoạt động
• Hoạt hóa sinh học và các chất chuyển hóa phản ứng
• Hoạt hóa tiền chất

Mechanisms

Trong quá trình chuyển hóa pha I, các enzyme thêm vào hoặc bộc lộ một nhóm chức phân cực trên thuốc. Quá trình oxy hóa, chủ yếu được thực hiện bởi các enzyme cytochrome P450, là con đường phổ biến nhất và bao gồm hydroxyl hóa, khử alkyl và các phản ứng liên quan; quá trình khử và thủy phân (sau này bởi esterase và amidase) xử lý các cơ chất khác (Wilkinson, 2005). Chất chuyển hóa tạo thành có thể không có hoạt tính dược lý, có thể giữ lại hoặc tăng hoạt tính (như khi một tiền chất được hoạt hóa), hoặc, trong một số trường hợp, có thể là một loài hóa học phản ứng có khả năng liên kết với các đại phân tử tế bào - quá trình hoạt hóa sinh học có thể góp phần gây độc tính do thuốc (Park et et al., 2005). Vì các enzyme pha I, đặc biệt là các CYP, có tính biến đổi di truyền, tốc độ và sự cân bằng của các biến đổi này khác nhau giữa các cá thể (Ingelman-Sundberg, 2004).

Clinical relevance

Chuyển hóa pha I quyết định liệu một loại thuốc có bị bất hoạt, hoạt hóa hay chuyển đổi thành một chất chuyển hóa có khả năng gây hại hay không, điều này giúp giải thích sự khác biệt về hiệu quả và một số phản ứng bất lợi. Mục này mô tả các cơ chế đó để tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng hoặc điều trị cá nhân.

History

Sự phân chia chuyển hóa thuốc thành bước chức năng hóa và bước liên hợp tiếp theo - sau này được gọi là pha I và pha II - đã được R. T. Williams trình bày vào giữa thế kỷ XX và vẫn là khuôn khổ tổ chức cho lĩnh vực này. Việc xác định sau này các enzyme cytochrome P450 là các oxidase pha I chính, và sự công nhận hoạt hóa sinh học là một cơ chế độc học, đã tinh chỉnh bức tranh này (Wilkinson, 2005; Park et al., 2005).

Key figures

• Grant Wilkinson
• Magnus Ingelman-Sundberg
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wilkinson-2005
• park-2005

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa chuyển hóa pha I và pha II là gì?

Phản ứng pha I thêm vào hoặc bộc lộ một nhóm chức thông qua quá trình oxy hóa, khử hoặc thủy phân, trong khi phản ứng pha II gắn một phân tử nội sinh lớn hơn (liên hợp) để làm cho hợp chất dễ tan trong nước hơn; pha I thường đi trước pha II nhưng cả hai cũng có thể xảy ra độc lập.

Phản ứng pha I có thể làm cho thuốc nguy hiểm hơn không?

Đôi khi - chuyển hóa pha I có thể chuyển đổi một loại thuốc thành một chất chuyển hóa phản ứng hóa học (hoạt hóa sinh học), trong một số trường hợp góp phần gây độc tính mô như tổn thương gan do thuốc.