Chuyển hóa và Biến đổi sinh học

Chuyển hóa thuốc, hay biến đổi sinh học, là quá trình enzyme chuyển đổi một loại thuốc thành các dạng hóa học khác — thường là các chất chuyển hóa tan trong nước hơn và dễ dàng được bài tiết hơn. Quá trình này thường được chia thành các phản ứng Pha I, giới thiệu hoặc làm lộ ra các nhóm chức năng, và các phản ứng Pha II, liên hợp thuốc hoặc sản phẩm Pha I của nó với một phân tử nội sinh.

Definition

Biến đổi sinh học là sự biến đổi hóa học của một loại thuốc trong cơ thể được xúc tác bởi enzyme, thường chuyển đổi các hợp chất ưa lipid thành các chất chuyển hóa phân cực hơn có thể được loại bỏ; nó bao gồm các phản ứng Pha I (oxy hóa, khử, thủy phân) và Pha II (liên hợp).

Scope

Chủ đề này bao gồm sự biến đổi enzyme của thuốc, các họ phản ứng Pha I và Pha II, vai trò trung tâm của hệ thống cytochrome P450 trong chuyển hóa ở gan, và hậu quả của quá trình chuyển hóa đối với độ thanh thải và tương tác thuốc. Nó coi chuyển hóa là một yếu tố quyết định sự phân bố; đây là nội dung mang tính giáo dục và không đưa ra lời khuyên về liều lượng cá nhân hóa.

Core questions

• Hệ thống enzyme nào thực hiện các phản ứng Pha I và Pha II chính?
• Hoạt động của cytochrome P450 điều chỉnh độ thanh thải chuyển hóa của nhiều loại thuốc như thế nào?
• Tại sao quá trình chuyển hóa thường làm tăng độ hòa tan trong nước của một hợp chất và hỗ trợ bài tiết?
• Cảm ứng và ức chế enzyme tạo ra các tương tác thuốc có liên quan lâm sàng như thế nào?

Key concepts

• Phản ứng Pha I (oxy hóa, khử, thủy phân)
• Phản ứng Pha II (liên hợp)
• Hệ thống enzyme Cytochrome P450 (CYP)
• Chuyển hóa ở gan và hiệu ứng vượt qua lần đầu
• Cảm ứng và ức chế enzyme
• Các chất chuyển hóa hoạt động và phản ứng
• Hoạt hóa tiền chất thuốc
• Tương tác thuốc-thuốc qua chuyển hóa

Mechanisms

Hầu hết quá trình chuyển hóa thuốc được xúc tác bởi các enzyme ở gan. Các phản ứng Pha I — chủ yếu là các phản ứng oxy hóa được thực hiện bởi siêu họ cytochrome P450 — giới thiệu hoặc làm lộ ra các nhóm chức năng phân cực, trong khi các phản ứng Pha II liên hợp thuốc hoặc chất chuyển hóa của nó với các nhóm như axit glucuronic hoặc sulfat, làm tăng thêm độ hòa tan trong nước để bài tiết (Guengerich, 2001). Khả năng của các enzyme này, cùng với lưu lượng máu qua gan, thiết lập độ thanh thải ở gan của một loại thuốc: đối với các loại thuốc có độ chiết xuất cao, độ thanh thải bị giới hạn bởi lưu lượng, trong khi đối với các loại thuốc có độ chiết xuất thấp, nó được điều chỉnh bởi hoạt động của enzyme và liên kết protein (Wilkinson & Shand, 1975). Bởi vì các enzyme P450 có thể được cảm ứng hoặc ức chế bởi các hợp chất dùng đồng thời, chuyển hóa là một vị trí chính của tương tác thuốc-thuốc, và dữ liệu in vitro được sử dụng để dự đoán các tương tác như vậy trước (Wienkers & Heath, 2005). Chuyển hóa không phải lúc nào cũng làm mất hoạt tính: một số chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý, và tiền chất thuốc phụ thuộc vào chuyển hóa để được hoạt hóa.

Clinical relevance

Khả năng chuyển hóa, cảm ứng và ức chế enzyme, và sự biến đổi di truyền trong các enzyme chuyển hóa giải thích phần lớn sự thay đổi về mức độ phơi nhiễm thuốc giữa các cá thể và là cơ sở của nhiều tương tác thuốc-thuốc. Mục này mô tả các cơ chế đó làm nền tảng để hiểu về tương tác và sự thay đổi; nó không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc quản lý tương tác cho bất kỳ bệnh nhân nào.

Evidence & guidelines

Hướng dẫn quy định về đánh giá tương tác thuốc-thuốc được xây dựng dựa trên khuôn khổ cytochrome P450 và trên nguyên tắc dự đoán các tương tác in vivo từ dữ liệu enzyme in vitro (Wienkers & Heath, 2005). Hóa học phản ứng và mô hình sinh lý về độ thanh thải ở gan được ghi lại trong các đánh giá toàn diện (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) và các văn bản tiêu chuẩn (Rowland & Tozer, 2011).

History

Hệ thống cytochrome P450 được xác định là động cơ của quá trình chuyển hóa thuốc oxy hóa vào nửa sau thế kỷ XX, và mô hình sinh lý liên quan độ thanh thải ở gan với lưu lượng máu cơ quan và hoạt động enzyme nội tại được trình bày vào năm 1975 (Wilkinson & Shand). Việc mô tả sau đó về sự đa dạng của các phản ứng P450 (Guengerich, 2001) và về dự đoán tương tác in vitro–in vivo (Wienkers & Heath, 2005) đã mở rộng lĩnh vực này hướng tới việc đánh giá dự kiến thường xuyên các tương tác chuyển hóa.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa chuyển hóa Pha I và Pha II là gì?

Các phản ứng Pha I (oxy hóa, khử, thủy phân) giới thiệu hoặc làm lộ ra một nhóm chức năng phản ứng, thường thông qua các enzyme cytochrome P450. Các phản ứng Pha II liên hợp thuốc hoặc sản phẩm Pha I của nó với một phân tử nội sinh, nói chung tạo ra một hợp chất tan trong nước hơn, dễ bài tiết hơn.

Tại sao hệ thống cytochrome P450 lại quan trọng trong chuyển hóa thuốc?

Siêu họ cytochrome P450 xúc tác phần lớn các phản ứng oxy hóa Pha I cho các loại thuốc được sử dụng lâm sàng. Bởi vì các enzyme này có thể được cảm ứng hoặc ức chế bởi các hợp chất khác, chúng là nguồn chính của các tương tác thuốc-thuốc qua chuyển hóa và của sự thay đổi giữa các cá thể về mức độ phơi nhiễm thuốc.