Chuyển hóa Pha I (Oxy hóa, Khử, Thủy phân)

Chuyển hóa Pha I bao gồm các phản ứng chức năng hóa trong biến đổi sinh học — oxy hóa, khử và thủy phân — nhằm đưa vào hoặc làm lộ ra một nhóm chức phân cực trên phân tử thuốc. Các phản ứng này, chủ yếu được thực hiện bởi các enzyme cytochrome P450, hoặc chuẩn bị một hợp chất cho quá trình liên hợp Pha II hoặc trực tiếp tạo ra một chất chuyển hóa tan trong nước hơn (và đôi khi phản ứng mạnh hơn).

Definition

Chuyển hóa Pha I là tập hợp các phản ứng biến đổi sinh học làm chức năng hóa một loại thuốc — thêm vào hoặc làm lộ ra một nhóm phản ứng thông qua quá trình oxy hóa, khử hoặc thủy phân — thường tạo ra một chất chuyển hóa phân cực hơn hoặc một cơ chất cho quá trình liên hợp Pha II tiếp theo.

Scope

Chủ đề này bao gồm ba loại phản ứng Pha I, các hệ thống enzyme thực hiện chúng, và hậu quả của quá trình chức năng hóa đối với độ thanh thải, hoạt tính của chất chuyển hóa, và sự hình thành các chất chuyển hóa phản ứng. Nội dung mang tính giáo dục và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng.

Core questions

• Điều gì phân biệt quá trình oxy hóa, khử và thủy phân là các phản ứng Pha I?
• Những enzyme nào xúc tác các phản ứng oxy hóa Pha I chính?
• Quá trình chức năng hóa chuẩn bị thuốc cho quá trình liên hợp Pha II như thế nào?
• Khi nào các phản ứng Pha I tạo ra các chất chuyển hóa hoạt động hoặc phản ứng?

Key concepts

• Các phản ứng chức năng hóa
• Oxy hóa (qua trung gian cytochrome P450)
• Khử
• Thủy phân (esterase, amidase, epoxide hydrolase)
• Các chất chuyển hóa phản ứng và hoạt động
• Monooxygenase chứa flavin
• Phơi nhiễm cơ chất của các nhóm phân cực để liên hợp

Mechanisms

Các phản ứng Pha I tác động lên chính phân tử thuốc để tạo ra hoặc làm lộ ra một nhóm chức. Các phản ứng oxy hóa là phổ biến nhất và được thực hiện chủ yếu bởi siêu họ cytochrome P450, với sự đóng góp từ các monooxygenase chứa flavin và các oxidase khác; các phản ứng này hydroxyl hóa các nguyên tử carbon, khử alkyl các dị nguyên tử, và oxy hóa nitơ hoặc lưu huỳnh (Guengerich, 2007). Các phản ứng khử (ví dụ của các nhóm azo, nitro, hoặc carbonyl) và thủy phân (của este và amit bởi esterase và amidase, hoặc của epoxide bởi epoxide hydrolase) hoàn thành tập hợp này. Nhóm mới được đưa vào vừa làm tăng tính phân cực vừa cung cấp một “tay cầm” hóa học cho quá trình liên hợp Pha II. Bởi vì quá trình oxy hóa có thể tạo ra các chất trung gian điện di, chuyển hóa Pha I cũng là bước mà tại đó các chất chuyển hóa phản ứng liên quan đến độc tính có thể phát sinh (Guengerich, 2007). Khả năng tổng thể của các enzyme này, đặc biệt là P450, là yếu tố quyết định chính của độ thanh thải chuyển hóa và sự biến thiên giữa các bệnh nhân về mức độ phơi nhiễm (Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013).

Clinical relevance

Khả năng Pha I, và sự điều hòa của nó bởi cảm ứng enzyme, ức chế và biến thể di truyền, góp phần vào sự khác biệt về mức độ phơi nhiễm thuốc giữa các cá thể và độc tính liên quan đến chất chuyển hóa phản ứng. Mục này mô tả hóa học và enzym học như tài liệu tham khảo; nó không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng hoặc tương tác cá nhân.

Evidence & guidelines

Hóa học phản ứng và vai trò chủ đạo của cytochrome P450 trong quá trình chức năng hóa oxy hóa đã được ghi nhận trong các tổng quan toàn diện (Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013), và mối liên hệ giữa khả năng chuyển hóa Pha I và sự biến thiên trong đáp ứng thuốc được tóm tắt trong các tổng quan lâm sàng chính (Wilkinson, 2005) và các tài liệu tiêu chuẩn (Rowland & Tozer, 2011).

History

Việc nhận ra rằng quá trình oxy hóa thuốc được xúc tác bởi một hemoprotein có độ hấp thụ đặc trưng 450 nm đã thiết lập cytochrome P450 như là hệ thống enzyme Pha I trung tâm vào cuối thế kỷ XX. Sơ đồ hai pha — chức năng hóa sau đó là liên hợp — đã trở thành khuôn khổ tiêu chuẩn để mô tả biến đổi sinh học, với các công trình sau này nhấn mạnh cả sự đa dạng của các phản ứng P450 và vai trò của chúng trong việc tạo ra các chất chuyển hóa phản ứng (Guengerich, 2007).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa chuyển hóa Pha I và Pha II là gì?

Các phản ứng Pha I chức năng hóa thuốc — thêm vào hoặc làm lộ ra một nhóm phản ứng thông qua quá trình oxy hóa, khử hoặc thủy phân — trong khi các phản ứng Pha II liên hợp thuốc hoặc sản phẩm Pha I của nó với một phân tử nội sinh. Pha I thường, nhưng không phải luôn luôn, xảy ra trước Pha II.

Các phản ứng Pha I có luôn làm bất hoạt thuốc không?

Không. Quá trình chức năng hóa có thể tạo ra các chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý, không hoạt động hoặc phản ứng hóa học; đặc biệt, các tiền chất thuốc dựa vào các phản ứng Pha I (hoặc Pha II) để tạo ra dạng hoạt động của chúng.