Cảm ứng và ức chế enzyme

Cảm ứng enzyme và ức chế enzyme là hai cách chính mà một chất có thể làm thay đổi tốc độ chuyển hóa của một loại thuốc khác. Cảm ứng làm tăng số lượng hoặc hoạt động của enzyme chuyển hóa, đẩy nhanh quá trình thanh thải và thường làm giảm nồng độ thuốc, trong khi ức chế ngăn chặn hoạt động của enzyme, làm chậm quá trình thanh thải và tăng nồng độ thuốc. Cả hai cơ chế này chiếm một phần lớn các tương tác thuốc-thuốc chuyển hóa quan trọng trên lâm sàng.

Definition

Cảm ứng enzyme là sự tăng biểu hiện hoặc hoạt động của một enzyme chuyển hóa thuốc do một loại thuốc hoặc tác nhân khác gây ra, trong khi ức chế enzyme là sự giảm hoạt động của enzyme đó; cả hai đều làm thay đổi quá trình thanh thải chuyển hóa của các loại thuốc dùng đồng thời và là cơ sở của nhiều tương tác thuốc-thuốc chuyển hóa.

Scope

Chủ đề này bao gồm các cơ chế cảm ứng enzyme (chủ yếu thông qua quá trình phiên mã gen qua thụ thể hạt nhân) và ức chế enzyme (cạnh tranh, dựa trên cơ chế và các cơ chế khác), diễn biến thời gian của chúng, và cách chúng tạo ra các tương tác thuốc-thuốc. Đây là mô tả tham khảo về các cơ chế và không cung cấp hướng dẫn kê đơn hoặc điều chỉnh liều lượng.

Core questions

• Những cơ chế phân tử nào gây ra sự cảm ứng hoặc ức chế enzyme chuyển hóa?
• Diễn biến thời gian của cảm ứng và ức chế khác nhau như thế nào?
• Những quá trình này tạo ra các tương tác thuốc-thuốc quan trọng trên lâm sàng như thế nào?

Key concepts

• Cảm ứng enzyme (tăng tổng hợp hoặc hoạt động của enzyme)
• Ức chế enzyme (cạnh tranh và dựa trên cơ chế)
• Điều hòa thụ thể hạt nhân (thụ thể pregnane X, thụ thể androstane cấu thành)
• Thuốc gây tác động và thuốc bị tác động
• Diễn biến thời gian khác nhau của cảm ứng so với ức chế
• Tương tác thuốc-thuốc chuyển hóa

Mechanisms

Cảm ứng thường hoạt động thông qua các thụ thể hạt nhân được kích hoạt bởi phối tử: một loại thuốc gây cảm ứng liên kết với một thụ thể như thụ thể pregnane X, sau đó làm tăng quá trình phiên mã của các gen đích bao gồm các enzyme CYP3A, làm tăng nồng độ enzyme trong vài ngày khi protein mới tích lũy (Goodwin et al., 2002). Ức chế hoạt động trực tiếp hơn và thường nhanh hơn: một loại thuốc có thể cạnh tranh thuận nghịch với một loại thuốc khác để giành vị trí hoạt động của enzyme, hoặc nó có thể tạo thành một phức hợp bất hoạt trong ức chế dựa trên cơ chế (không thuận nghịch), làm giảm hoạt động chuyển hóa cho đến khi thuốc bị ảnh hưởng được loại bỏ hoặc enzyme mới được tạo ra (Wienkers & Heath, 2005). Bởi vì quá trình thanh thải chuyển hóa thiết lập nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định, một chất gây cảm ứng làm tăng tốc độ chuyển hóa có xu hướng làm giảm nồng độ của một loại thuốc "nạn nhân" dùng đồng thời, trong khi một chất ức chế có xu hướng làm tăng nồng độ đó (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Cảm ứng và ức chế giải thích một tỷ lệ lớn các tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng và là một yếu tố cần xem xét thường xuyên khi kết hợp các loại thuốc. Mục này mô tả các cơ chế như tài liệu tham khảo; các quyết định về sự kết hợp thuốc cụ thể và thay đổi liều lượng do các bác sĩ lâm sàng đưa ra bằng cách sử dụng các nguồn tài liệu tương tác hiện có và nằm ngoài phạm vi của mục này.

History

Sự cảm ứng enzyme bởi các tác nhân như phenobarbital đã được quan sát vào giữa thế kỷ XX, nhưng cơ sở phân tử của nó chỉ trở nên rõ ràng với việc phát hiện ra các thụ thể hạt nhân cảm nhận xenobiotic - thụ thể pregnane X và thụ thể androstane cấu thành - vào cuối những năm 1990, các thụ thể này điều hòa quá trình phiên mã gen CYP (Goodwin et al., 2002). Việc dự đoán và quản lý có hệ thống các tương tác chuyển hóa từ dữ liệu enzyme in vitro đã phát triển song song với việc khám phá thuốc hiện đại (Wienkers & Heath, 2005).

Key figures

• Steven Kliewer
• Bryan Goodwin
• Larry Wienkers
• Grant Wilkinson

Seminal works

• goodwin-2002
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

Tại sao cảm ứng enzyme mất nhiều thời gian để phát triển hơn ức chế?

Cảm ứng thường yêu cầu tế bào tạo ra nhiều protein enzyme hơn thông qua việc tăng cường phiên mã gen, quá trình này tích lũy trong vài ngày, trong khi ức chế có thể xảy ra ngay khi thuốc ức chế tiếp cận enzyme.

Thuốc gây tác động và thuốc bị tác động là gì?

Trong một tương tác chuyển hóa, thuốc gây tác động là loại thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế enzyme, và thuốc bị tác động là loại thuốc dùng đồng thời mà quá trình chuyển hóa của nó - và do đó nồng độ trong máu - bị thay đổi do kết quả của tương tác.