Chuyển hóa và Biến đổi sinh học
Chuyển hóa, hay biến đổi sinh học, là thành phần chuyển hóa (M) của dược động học: sự chuyển đổi enzyme của một loại thuốc thành các dạng hóa học khác, thường là các chất chuyển hóa tan trong nước hơn có thể được đào thải. Là một lĩnh vực trong dược động học, nó tổ chức các họ phản ứng, hệ thống enzyme và các nguồn biến thiên quyết định tốc độ cơ thể đào thải thuốc.
Definition
Biến đổi sinh học là sự biến đổi hóa học của thuốc trong cơ thể được xúc tác bởi enzyme, thường được chia thành các phản ứng Pha I (oxy hóa, khử, thủy phân) tạo ra hoặc làm lộ các nhóm chức và các phản ứng Pha II (liên hợp) gắn một phân tử nội sinh, cùng nhau thường tạo ra các chất chuyển hóa phân cực hơn để bài tiết.
Scope
Lĩnh vực này cung cấp một cái nhìn tổng quan định hướng về biến đổi sinh học của thuốc như một yếu tố quyết định độ thanh thải và mức độ phơi nhiễm, đồng thời chỉ ra các chủ đề cấu thành của nó: các phản ứng Pha I và Pha II, hệ thống enzyme cytochrome P450 và sự biến đổi di truyền trong các enzyme chuyển hóa. Nội dung này mang tính giáo dục và không đưa ra lời khuyên về liều lượng cá nhân hóa.
Sub-topics
Core questions
- Biến đổi sinh học chuyển đổi các loại thuốc ưa lipid thành các chất chuyển hóa có thể bài tiết như thế nào?
- Các phản ứng Pha I và Pha II liên quan đến nhau như thế nào?
- Tại sao khả năng chuyển hóa là một nguồn chính gây biến thiên trong mức độ phơi nhiễm thuốc giữa các cá thể?
- Cảm ứng enzyme, ức chế và biến đổi di truyền làm thay đổi độ thanh thải chuyển hóa như thế nào?
Key concepts
- Phản ứng Pha I (oxy hóa, khử, thủy phân)
- Phản ứng Pha II (liên hợp)
- Hệ thống enzyme Cytochrome P450 (CYP)
- Độ thanh thải chuyển hóa và hiệu ứng vượt qua lần đầu
- Cảm ứng và ức chế enzyme
- Các chất chuyển hóa hoạt động và phản ứng; hoạt hóa tiền chất thuốc
- Đa hình di truyền của các enzyme chuyển hóa
Mechanisms
Hầu hết quá trình chuyển hóa thuốc được xúc tác bởi các enzyme ở gan hoạt động theo hai bước chính. Các phản ứng Pha I, chủ yếu do siêu họ cytochrome P450 thực hiện, tạo ra hoặc làm lộ các nhóm chức phân cực; các phản ứng Pha II liên hợp thuốc hoặc sản phẩm Pha I của nó với một nhóm nội sinh như axit glucuronic hoặc sulfat, nhìn chung làm tăng độ hòa tan trong nước để bài tiết (Guengerich, 2007). Khả năng và hoạt động của các enzyme này thiết lập độ thanh thải chuyển hóa của thuốc và, thông qua cảm ứng, ức chế và sự khác biệt di truyền trong hoạt động enzyme, giải thích phần lớn sự biến thiên giữa các cá thể trong đáp ứng thuốc (Wilkinson, 2005). Chuyển hóa không phải lúc nào cũng làm mất hoạt tính: một số chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý, và tiền chất thuốc phụ thuộc vào quá trình chuyển hóa để chuyển đổi thành dạng hoạt động.
Clinical relevance
Sự khác biệt về khả năng chuyển hóa, cảm ứng và ức chế enzyme, và biến đổi di truyền trong các enzyme chuyển hóa giải thích phần lớn sự biến thiên về mức độ phơi nhiễm thuốc giữa các cá thể và là cơ sở của nhiều tương tác thuốc-thuốc. Mục này mô tả các cơ chế đó như một nền tảng để hiểu sự biến thiên; nó không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc quản lý tương tác cho bất kỳ bệnh nhân nào.
Evidence & guidelines
Hóa học của biến đổi sinh học và vai trò của nó trong độc tính hóa học được ghi lại trong các đánh giá toàn diện (Guengerich, 2007), và mối liên hệ giữa chuyển hóa và sự biến thiên giữa các bệnh nhân trong đáp ứng thuốc được tóm tắt trong các đánh giá lâm sàng lớn (Wilkinson, 2005) và các văn bản tiêu chuẩn (Rowland & Tozer, 2011). Các tài liệu chi tiết về cấp độ enzyme và hướng dẫn được đề cập trong các chủ đề cấu thành.
History
Hệ thống cytochrome P450 được xác định là động cơ của quá trình chuyển hóa thuốc oxy hóa vào nửa sau thế kỷ XX, và sơ đồ biến đổi sinh học hai pha đã trở thành khuôn khổ tổ chức để hiểu cách cơ thể loại bỏ các hợp chất lạ. Việc nhận ra rằng khả năng chuyển hóa là một yếu tố chính thúc đẩy sự biến thiên trong đáp ứng thuốc (Wilkinson, 2005) đã giúp đặt chuyển hóa vào trung tâm của dược động học lâm sàng.
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Grant R. Wilkinson
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2007
Frequently asked questions
- Biến đổi sinh học mang lại lợi ích gì cho cơ thể?
- Nó biến đổi hóa học các loại thuốc, thường chuyển đổi các hợp chất ưa lipid thành các chất chuyển hóa tan trong nước hơn mà thận và mật có thể đào thải, từ đó giúp chấm dứt tác dụng của thuốc và loại bỏ các hợp chất lạ.
- Tại sao chuyển hóa là một nguồn chính gây biến thiên trong đáp ứng thuốc?
- Các enzyme chuyển hóa khác nhau về hoạt động giữa các cá thể do biến đổi di truyền, và hoạt động của chúng có thể được tăng hoặc giảm bởi các loại thuốc khác, vì vậy cùng một liều có thể tạo ra mức độ phơi nhiễm rất khác nhau tùy thuộc vào khả năng chuyển hóa của một người.