Enzyme liên hợp pha II

Các enzyme liên hợp pha II gắn một nhóm hóa học nội sinh – như axit glucuronic, sulfat, glutathione, hoặc một nhóm acetyl – vào một loại thuốc hoặc chất chuyển hóa pha I của nó, làm cho nó dễ hòa tan trong nước hơn và dễ bài tiết hơn. Các enzyme transferase này, bao gồm UDP-glucuronosyltransferase, sulfotransferase, glutathione S-transferase, N-acetyltransferase và thiopurine S-methyltransferase, là một nhánh quan trọng và có tính biến đổi di truyền trong quá trình chuyển hóa thuốc.

Definition

Các enzyme liên hợp pha II là các enzyme transferase gắn cộng hóa trị một phần tử nội sinh (như axit glucuronic, sulfat, glutathione, một nhóm acetyl, hoặc một nhóm methyl) vào một loại thuốc hoặc chất chuyển hóa của nó, nói chung làm tăng độ hòa tan trong nước và thúc đẩy quá trình thải trừ.

Scope

Chủ đề này bao gồm các họ enzyme pha II (liên hợp) chính, các phản ứng liên hợp mà chúng xúc tác, và các hậu quả dược lý di truyền của sự biến đổi gen của chúng. Đây là một mô tả tham khảo về các cơ chế và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Những phản ứng liên hợp và họ enzyme nào tạo nên quá trình chuyển hóa pha II?
• Sự biến đổi di truyền trong các enzyme liên hợp ảnh hưởng đến quá trình thải trừ và độc tính của thuốc như thế nào?
• Khi nào quá trình liên hợp làm bất hoạt thuốc so với việc thay đổi sự phân bố của nó theo những cách khác?

Key concepts

• Glucuronid hóa (UDP-glucuronosyltransferase, UGTs)
• Sulfat hóa (sulfotransferase, SULTs)
• Liên hợp glutathione (glutathione S-transferase, GSTs)
• Acetyl hóa (N-acetyltransferase, NAT1/NAT2)
• Methyl hóa (ví dụ, thiopurine S-methyltransferase, TPMT)
• Chuyển nhóm nội sinh phụ thuộc đồng yếu tố
• Đa hình di truyền và thiếu hụt enzyme

Mechanisms

Các enzyme pha II xúc tác quá trình chuyển một nhóm nội sinh từ một đồng yếu tố sang một nhóm chức năng trên thuốc hoặc chất chuyển hóa pha I của nó. Glucuronid hóa, con đường nổi bật nhất, được thực hiện bởi các UDP-glucuronosyltransferase sử dụng UDP-glucuronic acid; các con đường khác bao gồm sulfat hóa, liên hợp glutathione, acetyl hóa và methyl hóa (Tukey & Strassburg, 2000). Nhóm được thêm vào thường làm tăng độ hòa tan trong nước và loại bỏ hoạt tính dược lý, tạo điều kiện thuận lợi cho việc bài tiết qua mật hoặc thận (Wilkinson, 2005). Một số enzyme này có tính đa hình rõ rệt, do đó sự thiếu hụt di truyền hoặc giảm hoạt động có thể làm chậm quá trình thải trừ và tăng phơi nhiễm – một ví dụ điển hình về dược lý di truyền là giảm hoạt động của thiopurine S-methyltransferase ảnh hưởng đến việc xử lý thiopurine (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Sự biến đổi trong liên hợp pha II giải thích một phần sự khác biệt giữa các cá thể về phơi nhiễm thuốc và, đối với một số loại thuốc, nguy cơ tích lũy khi một enzyme liên hợp bị thiếu hụt. Mục này mô tả các cơ chế đó như tài liệu tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Sự thiếu hụt di truyền trong các enzyme pha II có tần suất khác nhau giữa các quần thể; ví dụ, tỷ lệ người acetyl hóa chậm và nhanh (phản ánh sự biến đổi NAT2) và người mang thiopurine S-methyltransferase hoạt động thấp khác nhau theo tổ tiên, góp phần vào sự khác biệt giữa các quần thể trong việc xử lý thuốc (Evans & McLeod, 2003).

History

Liên hợp được công nhận là pha thứ hai trong hai pha chuyển hóa thuốc của R. T. Williams, và các họ transferase riêng lẻ đã dần được nhân bản và đặc trưng hóa trong suốt cuối thế kỷ XX. Các khám phá về dược lý di truyền – đặc biệt là tính đa hình acetyl hóa và thiếu hụt thiopurine S-methyltransferase – đã xác định các enzyme pha II là nguồn biến đổi di truyền có ý nghĩa lâm sàng, với các UDP-glucuronosyltransferase được Tukey và Strassburg (2000) xem xét chi tiết.

Key figures

• Robert Tukey
• Christian Strassburg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Liên hợp làm gì với một loại thuốc?

Nó gắn một nhóm hóa học nội sinh vào thuốc hoặc chất chuyển hóa của nó, thường làm cho phân tử dễ hòa tan trong nước hơn và không hoạt động về mặt dược lý để cơ thể có thể bài tiết nó dễ dàng hơn.

Tại sao sự thiếu hụt enzyme pha II lại quan trọng?

Nếu một enzyme liên hợp có hoạt động giảm hoặc không có do biến đổi di truyền, một loại thuốc phụ thuộc vào enzyme đó có thể được thải trừ chậm hơn và tích lũy, điều này có thể làm tăng nguy cơ các tác dụng liên quan đến liều đối với các loại thuốc bị ảnh hưởng.