Chuyển hóa thuốc và biến đổi sinh học
Chuyển hóa thuốc, hay biến đổi sinh học, là tập hợp các phản ứng hóa học được xúc tác bởi enzyme mà qua đó cơ thể chuyển đổi thuốc và các hợp chất lạ khác (xenobiotics) thành các phân tử khác nhau được gọi là chất chuyển hóa. Các phản ứng này thường làm cho một loại thuốc ưa lipid trở nên tan trong nước hơn để có thể được bài tiết, và chúng có thể làm bất hoạt một loại thuốc, đôi khi kích hoạt một tiền chất thuốc (prodrug), và đôi khi tạo ra các loài phản ứng góp phần gây độc tính. Là một lĩnh vực của hóa dược và hóa dược phẩm, nó liên kết cấu trúc hóa học của một phân tử với số phận sinh học của nó.
Definition
Chuyển hóa thuốc (biến đổi sinh học) là sự chuyển đổi enzyme của một loại thuốc thành một hoặc nhiều chất chuyển hóa khác biệt về mặt hóa học, thường làm tăng tính ưa nước để tạo điều kiện thuận lợi cho việc loại bỏ và làm thay đổi hoạt tính dược lý và độc tính của hợp chất gốc.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về cách cơ thể chuyển hóa hóa học các loại thuốc: sự phân chia cổ điển thành các phản ứng Pha I (chức năng hóa) và Pha II (liên hợp), các họ enzyme chính xúc tác chúng, các yếu tố di truyền và môi trường làm cho quá trình chuyển hóa khác nhau giữa các cá nhân, và sự hình thành các chất chuyển hóa độc hại. Nó coi chuyển hóa là một chủ đề hóa học và dược lý học làm nền tảng cho thiết kế thuốc, khoa học hấp thu-phân bố-chuyển hóa-bài tiết (ADME), và dự đoán tương tác thuốc; nó không phải là hướng dẫn liều lượng lâm sàng.
Sub-topics
Core questions
- Cơ thể chuyển hóa hóa học một loại thuốc thành các chất chuyển hóa có thể được bài tiết như thế nào?
- Điều gì phân biệt các phản ứng chức năng hóa Pha I với các phản ứng liên hợp Pha II?
- Những họ enzyme nào thực hiện biến đổi sinh học, và điều gì quyết định hoạt động của chúng?
- Tại sao tốc độ và con đường chuyển hóa khác nhau rất nhiều giữa các cá nhân?
- Khi nào quá trình chuyển hóa làm bất hoạt một loại thuốc, kích hoạt một tiền chất thuốc, hoặc tạo ra một chất chuyển hóa độc hại?
Key concepts
- Biến đổi sinh học
- Phản ứng Pha I (chức năng hóa)
- Phản ứng Pha II (liên hợp)
- Enzyme Cytochrome P450
- Chuyển hóa lần đầu
- Kích hoạt tiền chất thuốc
- Chất chuyển hóa phản ứng (độc hại)
- Cảm ứng và ức chế enzyme
- Biến đổi dược di truyền
- Thanh thải và loại bỏ
Mechanisms
Biến đổi sinh học thường được tổ chức thành hai giai đoạn. Các phản ứng Pha I đưa vào hoặc bộc lộ một nhóm chức (ví dụ nhóm hydroxyl, amino hoặc carboxyl) thông qua quá trình oxy hóa, khử hoặc thủy phân, thường được xúc tác bởi các enzyme cytochrome P450 (CYP); các phản ứng này làm tăng nhẹ độ phân cực và thường làm bất hoạt thuốc, mặc dù chúng cũng có thể tạo ra các chất trung gian phản ứng. Các phản ứng Pha II sau đó liên hợp thuốc gốc hoặc chất chuyển hóa Pha I của nó với một phân tử nội sinh như axit glucuronic, sulfat, glutathione, hoặc một nhóm acetyl hoặc methyl, nói chung tạo ra một sản phẩm tan trong nước hơn nhiều, dễ dàng bài tiết. Sự cân bằng giữa các hệ thống enzyme này, cùng với sự cảm ứng hoặc ức chế của chúng bởi các loại thuốc khác và hoạt động được xác định về mặt di truyền của chúng, điều chỉnh lượng thuốc hoạt động đến tuần hoàn hệ thống và thời gian tồn tại của nó.
Clinical relevance
Hiểu biết về biến đổi sinh học giải thích tại sao các loại thuốc khác nhau về thời gian tác dụng, tại sao hai loại thuốc dùng cùng nhau có thể làm thay đổi nồng độ của nhau thông qua các enzyme chung, và tại sao một số bệnh nhân chuyển hóa thuốc nhanh hơn hoặc chậm hơn nhiều so với những người khác. Nó làm nền tảng cho việc thiết kế các tiền chất thuốc và các phân tử ổn định về mặt chuyển hóa cũng như việc giải thích các nghiên cứu tương tác thuốc và dược di truyền. Lĩnh vực này mô tả cơ sở hóa học và sinh học của các hiện tượng này và không phải là nguồn hướng dẫn liều lượng hoặc điều trị cá nhân hóa.
Evidence & guidelines
Kiến thức trong lĩnh vực này dựa trên các nghiên cứu enzyme và microsome in vitro, dữ liệu dược động học trên động vật và người, và phân tích cấu trúc-hoạt tính, được tổng hợp trong các bài đánh giá tổng quan và sách giáo khoa về chuyển hóa thuốc. Hướng dẫn quy định về các nghiên cứu chuyển hóa thuốc và tương tác thuốc (ví dụ từ US FDA và EMA) và các khung liều lượng dược di truyền (chẳng hạn như của CPIC và Nhóm Công tác Dược di truyền Hà Lan) chuyển đổi khoa học này thành các kỳ vọng cho việc phát triển và kê đơn thuốc, nhưng bản thân mục nhập lĩnh vực này là một tổng quan giáo dục chứ không phải là một phác đồ lâm sàng.
History
Sự công nhận rằng cơ thể thay đổi hóa học các loại thuốc có từ các nghiên cứu thế kỷ XIX về các chất như axit benzoic, nhưng chuyển hóa thuốc hiện đại đã hình thành vào giữa thế kỷ XX với sự phân chia khái niệm của R. T. Williams về biến đổi sinh học thành các phản ứng chức năng hóa và liên hợp. Việc phát hiện và đặc trưng hóa các enzyme cytochrome P450 từ những năm 1960 trở đi, và sau đó là việc nhân bản phân tử các họ enzyme CYP và enzyme liên hợp ở người, đã biến lĩnh vực này thành một khoa học hóa học cơ chế trung tâm cho việc khám phá thuốc và dự đoán ADME.
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
- B. Kevin Park
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2001
Frequently asked questions
- Sự khác biệt giữa chuyển hóa thuốc và biến đổi sinh học là gì?
- Hai thuật ngữ này được sử dụng thay thế cho nhau để chỉ sự chuyển đổi hóa học được xúc tác bởi enzyme của một loại thuốc thành các chất chuyển hóa; 'biến đổi sinh học' nhấn mạnh sự thay đổi hóa học, trong khi 'chuyển hóa thuốc' là nhãn dược lý phổ biến.
- Quá trình chuyển hóa luôn làm bất hoạt một loại thuốc phải không?
- Không. Quá trình chuyển hóa thường làm giảm hoạt tính và hỗ trợ bài tiết, nhưng nó có thể chuyển đổi một tiền chất thuốc không hoạt động thành dạng hoạt động của nó, hoặc tạo ra một chất chuyển hóa phản ứng góp phần gây độc tính.