Chuyển hóa và biến đổi sinh học của thuốc

Chuyển hóa thuốc, hay biến đổi sinh học, là quá trình enzyme chuyển đổi một loại thuốc thành các dạng hóa học khác – thường là các chất chuyển hóa tan tốt hơn trong nước và dễ dàng được bài tiết. Đây là phương tiện chính của cơ thể để chấm dứt tác dụng của nhiều loại thuốc, đồng thời cũng là nguồn gốc của nhiều biến đổi dược động học và nhiều tương tác thuốc-thuốc.

Definition

Chuyển hóa thuốc (biến đổi sinh học) là quá trình biến đổi hóa học của thuốc được xúc tác bởi enzyme, thường chuyển đổi thuốc thành các chất chuyển hóa phân cực hơn; các phản ứng pha I đưa vào hoặc làm lộ ra các nhóm chức (chủ yếu bằng quá trình oxy hóa), và các phản ứng pha II liên hợp thuốc hoặc sản phẩm pha I của nó với một phân tử nội sinh.

Scope

Mục này bao gồm các phản ứng pha I và pha II của biến đổi sinh học, hệ thống enzyme cytochrome P450, sự hình thành các chất chuyển hóa hoạt động và phản ứng, sự điều hòa các enzyme chuyển hóa bởi các thụ thể xenobiotic, và cơ sở của các tương tác thuốc chuyển hóa. Đây là một tài liệu tham khảo về khái niệm và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng.

Core questions

• Những enzyme nào thực hiện biến đổi sinh học, và các phản ứng pha I và pha II khác nhau như thế nào?
• Chuyển hóa biến đổi thuốc thành các dạng dễ bài tiết hơn, và đôi khi hoạt động nhiều hơn hoặc ít hơn, như thế nào?
• Các enzyme cytochrome P450 là cơ sở của nhiều tương tác thuốc-thuốc như thế nào?
• Điều gì điều hòa sự biểu hiện của các enzyme chuyển hóa thuốc?

Key concepts

• Pha I (oxy hóa, khử, thủy phân)
• Pha II (liên hợp: glucuronid hóa, sulfat hóa, acetyl hóa)
• Các họ enzyme Cytochrome P450 (CYP)
• Các chất chuyển hóa hoạt động và phản ứng
• Kích hoạt tiền thuốc (prodrug)
• Cảm ứng và ức chế enzyme
• Chuyển hóa lần đầu (trước hệ thống)
• Biến đổi dược di truyền trong chuyển hóa

Key theories

Khung pha I / pha II của biến đổi sinh học

Tổ chức quá trình chuyển hóa thành các phản ứng chức năng hóa (pha I, chủ yếu là oxy hóa qua trung gian cytochrome P450) tạo ra hoặc làm lộ ra các nhóm phản ứng, và các phản ứng liên hợp (pha II) gắn các nhóm phân cực nội sinh để tạo ra các sản phẩm tan tốt trong nước, dễ dàng được bài tiết.

Điều hòa enzyme chuyển hóa bởi thụ thể xenobiotic

Các thụ thể hạt nhân được kích hoạt bởi phối tử (như PXR và CAR) cảm nhận thuốc và các xenobiotic khác và cảm ứng các enzyme và chất vận chuyển loại bỏ chúng, cung cấp cơ sở phân tử cho sự cảm ứng enzyme và các phản ứng chuyển hóa thích nghi.

Mechanisms

Biến đổi sinh học thường diễn ra theo hai pha phối hợp. Các phản ứng pha I – quan trọng nhất là các phản ứng oxy hóa được xúc tác bởi siêu họ cytochrome P450 (CYP) – đưa vào hoặc làm lộ ra các nhóm chức phân cực; các phản ứng pha II sau đó liên hợp thuốc hoặc chất chuyển hóa pha I của nó với axit glucuronic, sulfat, glutathione, hoặc các phân tử nội sinh khác để tạo ra các sản phẩm tan tốt trong nước, phù hợp cho việc bài tiết. Chuyển hóa thường làm bất hoạt thuốc, nhưng nó cũng có thể tạo ra các chất chuyển hóa hoạt động hoặc kích hoạt một tiền thuốc (prodrug), và đôi khi tạo ra các chất chuyển hóa phản ứng hóa học liên quan đến độc tính. Vì các enzyme CYP riêng lẻ xử lý nhiều cơ chất, một loại thuốc có thể ức chế hoặc cảm ứng quá trình chuyển hóa của một loại thuốc khác, tạo ra các tương tác thuốc-thuốc; các thụ thể hạt nhân cảm nhận xenobiotic như PXR và CAR trung gian cảm ứng bằng cách điều hòa tăng các enzyme liên quan.

Clinical relevance

Chuyển hóa là yếu tố quyết định chính về thời gian và mức độ tác dụng của thuốc, đồng thời là nguồn gốc hàng đầu của các tương tác thuốc-thuốc và sự thay đổi giữa các cá thể, điều này rất quan trọng trong việc giải thích mức độ phơi nhiễm thuốc. Mục này là một tài liệu tham khảo về cơ chế và không cung cấp lời khuyên điều trị hoặc liều lượng cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Khung cytochrome P450 và việc sử dụng các cơ chất thăm dò và chất ức chế là cơ sở cho các hướng dẫn quy định về đánh giá tương tác thuốc-thuốc chuyển hóa trong quá trình phát triển thuốc, và sơ đồ pha I / pha II được mã hóa trong các văn bản dược lý và dược động học lâm sàng.

History

Nghiên cứu có hệ thống về biến đổi sinh học đã phát triển trong suốt thế kỷ XX khi các phản ứng oxy hóa, khử và liên hợp được phân loại và sắp xếp thành sơ đồ pha I và pha II. Việc khám phá và mô tả đặc tính của cytochrome P450 như một hệ thống enzyme oxy hóa đa năng đã làm thay đổi lĩnh vực này, giải thích cả phạm vi rộng lớn của quá trình oxy hóa thuốc và cơ sở của nhiều tương tác. Việc xác định sau này các thụ thể hạt nhân cảm nhận xenobiotic đã làm rõ cách thức phơi nhiễm với thuốc cảm ứng các enzyme chuyển hóa chúng.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bert N. La Du
• Allan H. Conney
• Shiew-Mei Huang

Seminal works

• guengerich-2007
• mackowiak-2018

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa chuyển hóa pha I và pha II là gì?

Các phản ứng pha I (chủ yếu là oxy hóa cytochrome P450) đưa vào hoặc làm lộ ra các nhóm chức phản ứng, trong khi các phản ứng pha II liên hợp thuốc hoặc sản phẩm pha I của nó với một phân tử nội sinh phân cực để làm cho nó tan trong nước và dễ dàng được bài tiết.

Chuyển hóa luôn làm bất hoạt thuốc phải không?

Không. Chuyển hóa thường làm bất hoạt thuốc, nhưng nó cũng có thể tạo ra các chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý, kích hoạt một tiền thuốc không hoạt động, hoặc đôi khi tạo ra các chất chuyển hóa phản ứng liên quan đến độc tính.