Tại sao một vài enzyme cytochrome P450 lại quan trọng đối với quá trình chuyển hóa thuốc?

Một số lượng nhỏ các dạng đồng phân CYP – đặc biệt là CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 và CYP2C19 – oxy hóa một tỷ lệ lớn các loại thuốc thường được sử dụng, vì vậy sự biến đổi hoặc tương tác ảnh hưởng đến các enzyme này có thể tác động đến nhiều loại thuốc cùng một lúc.

Kiểu hình chuyển hóa là gì?

Đó là một phân loại (người chuyển hóa kém, trung gian, bình thường hoặc siêu nhanh) tóm tắt mức độ hoạt động enzyme CYP chức năng mà một người có, dựa trên sự kết hợp các alen biến thể mà họ mang.

Họ Cytochrome P450

Họ cytochrome P450 (CYP) là một họ lớn gồm các enzyme chứa heme, thực hiện phần lớn quá trình chuyển hóa oxy hóa thuốc trong cơ thể người. Một số thành viên của họ này, đặc biệt là CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 và CYP2C19, chịu trách nhiệm chuyển hóa một phần lớn các loại thuốc được sử dụng trong lâm sàng, và sự biến đổi di truyền trong các gen của chúng là nguyên nhân hàng đầu gây ra sự khác biệt trong đáp ứng thuốc.

Tìm chủ đề với PaperMindSắp ra mắtFind papers & topics

Tools & resources

Tải xuống bản trình chiếu

Learn & explore

VideoSắp ra mắt

Definition

Siêu họ cytochrome P450 bao gồm các enzyme monooxygenase heme-thiolate xúc tác quá trình oxy hóa nhiều loại hợp chất nội sinh và ngoại sinh, và trong dược lý học, chúng đóng vai trò trung gian trong quá trình chuyển hóa oxy hóa pha I chính của thuốc.

Scope

Chủ đề này bao gồm cấu trúc và vai trò xúc tác của các enzyme cytochrome P450 trong quá trình oxy hóa thuốc, các họ CYP chính chuyển hóa thuốc và cơ chất của chúng, cũng như các đa hình di truyền xác định kiểu hình chuyển hóa (chuyển hóa kém, trung gian, bình thường và siêu nhanh). Chủ đề này coi siêu họ CYP là một đối tượng tham chiếu dược lý di truyền và không đưa ra hướng dẫn kê đơn.

Core questions

Những enzyme cytochrome P450 nào chuyển hóa một loại thuốc cụ thể?
Các biến thể di truyền trong gen CYP làm thay đổi hoạt tính enzyme và kiểu hình chuyển hóa như thế nào?
Các enzyme CYP đóng góp vào tương tác thuốc-thuốc thông qua cảm ứng và ức chế như thế nào?

Key concepts

Xúc tác monooxygenase heme-thiolate
Các dạng đồng phân chuyển hóa thuốc chính (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
Danh pháp alen sao (*)
Các kiểu hình chuyển hóa: kém, trung gian, bình thường, siêu nhanh
Mối quan hệ cơ chất, chất ức chế và chất cảm ứng
Chuyển đổi kiểu gen sang kiểu hình

Mechanisms

Các enzyme cytochrome P450 sử dụng trung tâm sắt heme và oxy phân tử, với các điện tử được cung cấp bởi NADPH thông qua P450 reductase, để đưa một nguyên tử oxy vào cơ chất – điển hình là quá trình hydroxyl hóa hoặc oxy hóa liên quan. Điều này chuyển đổi các loại thuốc ưa lipid thành các chất chuyển hóa phân cực hơn, có thể được liên hợp hoặc bài tiết thêm (Wilkinson, 2005). Các gen mã hóa các enzyme này có tính đa hình cao: các alen biến thể (được đặt tên theo danh pháp sao) có thể làm mất, giảm, tăng hoặc nhân đôi hoạt tính enzyme, tạo ra phổ các kiểu hình chuyển hóa kém, trung gian, bình thường và siêu nhanh. CYP2D6 là một ví dụ được nghiên cứu kỹ lưỡng mà các biến thể số lượng bản sao và trình tự của nó bao gồm toàn bộ phạm vi này (Ingelman-Sundberg, 2004). Bởi vì một vài enzyme CYP xử lý một phần lớn các loại thuốc, cùng một dạng đồng phân thường là con đường chung cho nhiều loại thuốc, điều này là cơ sở cho nhiều tương tác thuốc-thuốc chuyển hóa (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Kiểu gen CYP giúp giải thích tại sao bệnh nhân dùng cùng một loại thuốc có thể có những phơi nhiễm và tác dụng rất khác nhau, và xét nghiệm dược lý di truyền dựa trên CYP được đưa vào các khuôn khổ hướng dẫn kiểu gen đã công bố cho một số nhóm thuốc (Hicks et al., 2017). Mục này giải thích cơ chế cơ bản để tham khảo; liều lượng cụ thể được xác định bởi các bác sĩ lâm sàng sử dụng các hướng dẫn hiện hành và nằm ngoài phạm vi của nó.

Epidemiology

Các alen biến thể CYP phổ biến và tần suất của chúng khác nhau đáng kể giữa các quần thể; ví dụ, tỷ lệ người chuyển hóa kém và siêu nhanh CYP2D6 thay đổi theo tổ tiên, góp phần vào sự khác biệt về đáp ứng thuốc giữa các quần thể (Ingelman-Sundberg, 2004).

History

Cytochrome P450 được đặt tên theo đỉnh hấp thụ đặc trưng ở 450 nanomet của dạng khử liên kết với carbon monoxide, được quan sát vào đầu những năm 1960. Các thập kỷ sau đó đã chứng kiến việc nhân bản và đặc tính hóa chức năng của các gen CYP ở người và phát hiện ra rằng các đa hình như của CYP2D6 giải thích sự khác biệt di truyền trong quá trình oxy hóa thuốc, công trình được tổng hợp trong các đánh giá dược lý di truyền của Wilkinson (2005), Ingelman-Sundberg (2004) và Evans và McLeod (2003).

Key figures

Magnus Ingelman-Sundberg
Grant Wilkinson
William Evans
Howard McLeod

Seminal works

ingelman-sundberg-2004
wilkinson-2005
evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Tại sao một vài enzyme cytochrome P450 lại quan trọng đối với quá trình chuyển hóa thuốc?: Một số lượng nhỏ các dạng đồng phân CYP – đặc biệt là CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 và CYP2C19 – oxy hóa một tỷ lệ lớn các loại thuốc thường được sử dụng, vì vậy sự biến đổi hoặc tương tác ảnh hưởng đến các enzyme này có thể tác động đến nhiều loại thuốc cùng một lúc.
Kiểu hình chuyển hóa là gì?: Đó là một phân loại (người chuyển hóa kém, trung gian, bình thường hoặc siêu nhanh) tóm tắt mức độ hoạt động enzyme CYP chức năng mà một người có, dựa trên sự kết hợp các alen biến thể mà họ mang.