Enzyme và Chất Vận Chuyển Chuyển Hóa Thuốc
Các enzyme và chất vận chuyển chuyển hóa thuốc là những hệ thống protein quyết định cách cơ thể xử lý thuốc: enzyme biến đổi hóa học thuốc để chúng có thể được đào thải, trong khi chất vận chuyển di chuyển thuốc và các chất chuyển hóa của chúng qua màng tế bào. Vì các gen mã hóa các protein này có tính biến đổi cao giữa các cá thể, chúng là mối quan tâm trung tâm của dược học di truyền và là nguồn chính tạo ra sự khác biệt trong đáp ứng thuốc.
Definition
Các enzyme và chất vận chuyển chuyển hóa thuốc, tương ứng, là các enzyme xúc tác quá trình chuyển đổi hóa học (biến đổi sinh học) của thuốc và các chất ngoại sinh khác thành các dạng dễ đào thải hơn, và các protein màng vận chuyển thuốc vào và ra khỏi tế bào, cùng nhau quyết định sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc.
Scope
Lĩnh vực này định hướng người đọc về các enzyme thực hiện quá trình biến đổi sinh học của thuốc (đáng chú ý là các enzyme oxy hóa cytochrome P450 và các enzyme liên hợp của quá trình chuyển hóa pha II) và các chất vận chuyển qua màng điều chỉnh sự hấp thu và thải trừ thuốc. Nó trình bày cách biến thể di truyền, cảm ứng enzyme và ức chế enzyme kết hợp để định hình sự phân bố thuốc. Đây là một tổng quan tham khảo về các cơ chế, không phải là hướng dẫn kê đơn.
Sub-topics
Core questions
- Những enzyme và chất vận chuyển nào xử lý một loại thuốc nhất định, và các biến thể di truyền của chúng làm thay đổi sự phân bố của thuốc như thế nào?
- Các phản ứng pha I và pha II và vận chuyển qua màng kết hợp như thế nào để xác định độ thanh thải thuốc?
- Cảm ứng và ức chế enzyme tạo ra các tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng như thế nào?
Key concepts
- Biến đổi sinh học (chuyển hóa pha I và pha II)
- Hệ thống enzyme Cytochrome P450
- Chất vận chuyển hấp thu và thải trừ thuốc
- Đa hình di truyền và kiểu hình chuyển hóa
- Cảm ứng và ức chế enzyme
- Chuyển hóa lần đầu và độ thanh thải
- Hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ (ADME)
Mechanisms
Sự phân bố thuốc được định hình bởi hoạt động phối hợp của các enzyme và chất vận chuyển. Các phản ứng pha I, chủ yếu do các enzyme cytochrome P450 thực hiện, đưa vào hoặc làm lộ các nhóm chức thông qua quá trình oxy hóa, khử hoặc thủy phân; các phản ứng pha II sau đó liên hợp thuốc hoặc chất chuyển hóa của nó với các phân tử nội sinh để tăng độ hòa tan trong nước và thúc đẩy quá trình bài tiết (Wilkinson, 2005). Song song đó, các chất vận chuyển qua màng kiểm soát lượng thuốc đi vào tế bào và mô cũng như tốc độ thuốc và các chất chuyển hóa của nó được bơm ra ngoài, ảnh hưởng đến sự hấp thu, phơi nhiễm mô và thải trừ (International Transporter Consortium, 2010). Sự biến đổi di truyền trong các gen mã hóa các protein này làm thay đổi số lượng hoặc hoạt động của chúng, do đó các cá thể khác nhau một cách có thể dự đoán được trong cách họ chuyển hóa và vận chuyển cùng một loại thuốc (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
Việc hiểu các hệ thống enzyme và chất vận chuyển này giải thích phần lớn sự biến đổi giữa người với người trong đáp ứng thuốc và trong tính nhạy cảm với các tương tác thuốc-thuốc, đồng thời cung cấp cơ sở cơ chế cho xét nghiệm dược học di truyền. Mục này mô tả cách các hệ thống hoạt động như một tài liệu tham khảo để giải thích sự biến đổi đó; nó không cung cấp các quy tắc về liều lượng hoặc các khuyến nghị điều trị cá nhân hóa.
Epidemiology
Các allele biến thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa và vận chuyển thuốc phổ biến trên toàn thế giới, và tần suất của chúng khác nhau đáng kể giữa các quần thể tổ tiên, đây là một lý do khiến đáp ứng thuốc khác nhau giữa các nhóm. Tài liệu dược học di truyền ghi nhận rằng một phần lớn các loại thuốc được sử dụng rộng rãi được xử lý bởi một số lượng nhỏ các enzyme và chất vận chuyển có tính đa hình cao (Evans & McLeod, 2003).
History
Sự công nhận rằng sự khác biệt di truyền định hình đáp ứng thuốc đã phát triển từ dược học di truyền giữa thế kỷ XX, và tăng tốc khi các gen mã hóa các enzyme và chất vận chuyển riêng lẻ được nhân bản và đặc trưng hóa. Các bài đánh giá mang tính bước ngoặt của Evans và Relling (1999) và Evans và McLeod (2003) đã định hình lại khối lượng công việc này thành dược học di truyền, trong khi Wilkinson (2005) tổng hợp cơ sở chuyển hóa của sự biến đổi giữa các cá thể, và International Transporter Consortium (2010) đã củng cố tầm quan trọng song song của các chất vận chuyển qua màng.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- Sự khác biệt giữa enzyme chuyển hóa thuốc và chất vận chuyển thuốc là gì?
- Enzyme thay đổi hóa học một loại thuốc để nó có thể bị phân hủy và đào thải, trong khi chất vận chuyển di chuyển vật lý thuốc và các chất chuyển hóa của nó qua màng tế bào vào và ra khỏi tế bào; cả hai cùng quyết định cách cơ thể xử lý một loại thuốc.
- Tại sao các hệ thống này lại quan trọng đối với sự khác biệt trong đáp ứng thuốc?
- Các gen mã hóa các enzyme và chất vận chuyển này có tính biến đổi cao giữa các cá thể, do đó các cá nhân có thể chuyển hóa hoặc vận chuyển cùng một loại thuốc với tốc độ rất khác nhau, điều này góp phần tạo ra sự khác biệt về hiệu quả và nguy cơ tương tác thuốc-thuốc.