Chuyển hóa pha I: Oxy hóa và Khử

Chuyển hóa pha I bao gồm các phản ứng chức năng hóa trong biến đổi sinh học của thuốc — oxy hóa, khử và thủy phân — nhằm đưa vào hoặc làm lộ ra một nhóm hóa học có khả năng phản ứng như nhóm hydroxyl, amino hoặc carboxyl. Các phản ứng này, chủ yếu là oxy hóa được xúc tác bởi các enzyme cytochrome P450, làm tăng nhẹ độ phân cực của thuốc và thường chuẩn bị cho các phản ứng liên hợp của pha II. Pha I có thể làm bất hoạt thuốc, kích hoạt tiền thuốc (prodrug) hoặc tạo ra các chất trung gian có khả năng phản ứng.

Definition

Chuyển hóa pha I là tập hợp các phản ứng chức năng hóa — oxy hóa, khử và thủy phân — nhằm thêm vào hoặc làm lộ ra một nhóm chức phân cực trên thuốc, điển hình là thông qua cytochrome P450 và các enzyme oxidoreductase khác, làm thay đổi hoạt tính của thuốc và chuẩn bị cho quá trình bài tiết hoặc liên hợp tiếp theo.

Scope

Chủ đề này bao gồm hóa học của các phản ứng pha I, đặc biệt là các phản ứng oxy hóa được xúc tác bởi cytochrome P450 (hydroxyl hóa, khử alkyl, epoxid hóa, oxy hóa dị nguyên tử) cùng với các phản ứng khử và sự đóng góp của các oxidoreductase không phải CYP như monooxygenase chứa flavin. Nó xem xét pha I như một chủ đề hóa học và dược lý trong chuyển hóa thuốc, khác biệt nhưng cung cấp đầu vào cho liên hợp pha II; nó không phải là hướng dẫn về liều lượng lâm sàng.

Core questions

• Những thay đổi hóa học nào định nghĩa một phản ứng chức năng hóa pha I?
• Tại sao quá trình oxy hóa được xúc tác bởi cytochrome P450 là con đường pha I chiếm ưu thế?
• Quá trình khử và thủy phân đóng góp như thế nào vào chuyển hóa pha I?
• Khi nào một phản ứng pha I làm bất hoạt, kích hoạt hoặc hoạt hóa sinh học một loại thuốc?
• Chuyển hóa pha I liên quan như thế nào đến quá trình liên hợp pha II tiếp theo?

Key concepts

• Phản ứng chức năng hóa
• Oxy hóa bởi Cytochrome P450
• Hydroxyl hóa và khử alkyl
• Epoxid hóa và oxy hóa dị nguyên tử
• Phản ứng khử
• Thủy phân (esterase và amidase)
• Monooxygenase chứa flavin
• Chất trung gian có khả năng phản ứng
• Kích hoạt tiền thuốc

Mechanisms

Hầu hết quá trình chuyển hóa pha I là quá trình oxy hóa và được thực hiện bởi các monooxygenase cytochrome P450, sử dụng oxy phân tử và NADPH để đưa một nguyên tử oxy duy nhất vào cơ chất. Các phản ứng đặc trưng bao gồm hydroxyl hóa mạch thẳng và vòng thơm, khử N- và O-alkyl, epoxid hóa liên kết đôi, và oxy hóa các dị nguyên tử nitơ và lưu huỳnh; các oxidoreductase khác như monooxygenase chứa flavin và monoamine oxidase đóng góp vào các cơ chất cụ thể. Các phản ứng khử (của nhóm nitro, azo và carbonyl) và các phản ứng thủy phân (cắt liên kết este và amit bởi esterase và amidase) hoàn thành danh mục chức năng hóa. Hiệu ứng tổng thể là một chất chuyển hóa phân cực hơn mang một “tay cầm” để liên hợp pha II; khi quá trình oxy hóa tạo ra một chất điện di như arene oxide hoặc quinone, cùng một cơ chế hóa học có thể là cơ sở của hoạt hóa sinh học và độc tính.

Clinical relevance

Chuyển hóa pha I chi phối tốc độ thải trừ của nhiều loại thuốc và là bước thường xuyên bị thay đổi nhất bởi sự cảm ứng hoặc ức chế enzyme và bởi sự khác biệt di truyền trong các enzyme CYP, điều này giúp giải thích sự biến đổi giữa các cá thể trong đáp ứng thuốc. Đây cũng là con đường mà một số tiền thuốc được kích hoạt và một số thuốc tạo thành các chất chuyển hóa có khả năng phản ứng. Mục này giải thích các cơ chế hóa học đó như kiến thức tham khảo và không cung cấp lời khuyên về liều lượng hoặc điều trị cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Bằng chứng về các con đường pha I chủ yếu đến từ các nghiên cứu in vitro với các enzyme tái tổ hợp, microsome gan và tế bào gan, được bổ sung bởi dữ liệu dược động học ở người và phân tích cấu trúc-hoạt tính, được tổng hợp trong các bài đánh giá và tài liệu về chuyển hóa thuốc. Hướng dẫn về chuyển hóa thuốc và tương tác thuốc của các cơ quan quản lý (ví dụ từ FDA và EMA của Hoa Kỳ) được xây dựng dựa trên bằng chứng này, nhưng mục chủ đề này là một tổng quan giáo dục chứ không phải là một quy trình.

History

Pha I và Pha II được phân biệt về mặt khái niệm vào giữa thế kỷ XX như các giai đoạn chức năng hóa và liên hợp của biến đổi sinh học. Việc xác định cytochrome P450 là sắc tố hoạt hóa oxy chịu trách nhiệm cho quá trình oxy hóa thuốc ở microsome vào đầu những năm 1960, và nghiên cứu cơ chế tiếp theo về chu trình xúc tác của nó, đã thiết lập quá trình oxy hóa là quá trình trung tâm của pha I và biến hóa học của các phản ứng này thành nền tảng của chuyển hóa thuốc hiện đại.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Tại sao oxy hóa là phản ứng pha I phổ biến nhất?

Vì họ enzyme cytochrome P450 phong phú trong gan và có khả năng dung nạp cơ chất rộng, các phản ứng oxy hóa như hydroxyl hóa và khử alkyl xử lý một phần lớn quá trình chức năng hóa thuốc.

Mọi loại thuốc có trải qua pha I trước pha II không?

Không. Nhiều loại thuốc đã mang một nhóm chức phù hợp và được liên hợp trực tiếp trong pha II, trong khi những loại khác được thải trừ không thay đổi; pha I chỉ xảy ra trước pha II khi một “tay cầm” chức năng phải được thêm vào hoặc làm lộ ra trước.