Phản ứng có hại của thuốc và Dược học di truyền
Phản ứng có hại của thuốc là những đáp ứng không mong muốn và có hại đối với thuốc được dùng ở liều lượng bình thường, và chúng chiếm một phần đáng kể trong số ca nhập viện và bệnh suất nội trú. Dược học di truyền nghiên cứu cách biến thể di truyền trong các gen điều hòa chuyển hóa thuốc, vận chuyển, đích tác dụng và nhận diện miễn dịch định hình những người phát triển các phản ứng này, cung cấp một lời giải thích di truyền cho một số phản ứng từng được coi là không thể đoán trước.
Definition
Phản ứng có hại của thuốc và dược học di truyền là nghiên cứu về cách biến thể di truyền góp phần vào các đáp ứng có hại, không mong muốn đối với thuốc, bao gồm các phản ứng phụ thuộc liều (Loại A) và các phản ứng đặc ứng hoặc qua trung gian miễn dịch (Loại B) cùng các yếu tố di truyền ảnh hưởng đến nguy cơ của chúng.
Scope
Lĩnh vực này định hướng người đọc đến sự giao thoa giữa an toàn thuốc và di truyền học người: gánh nặng và phân loại các phản ứng có hại của thuốc, các alen HLA có khuynh hướng gây ra các phản ứng nghiêm trọng qua trung gian miễn dịch, các biến thể gen dược động học và dược lực học làm thay đổi mức độ phơi nhiễm và hiệu quả, các phản ứng đặc ứng, tương tác thuốc-thuốc được điều hòa bởi kiểu gen, và vai trò của các chất chuyển hóa phản ứng hóa học. Đây là một tổng quan giáo dục tham khảo về cách các yếu tố di truyền góp phần gây độc tính của thuốc và không phải là hướng dẫn kê đơn hoặc quản lý bệnh nhân cá thể.
Sub-topics
Core questions
- Những phản ứng có hại của thuốc nào có cơ sở di truyền có thể xác định được, và những phản ứng nào vẫn chưa được giải thích?
- Các alen HLA và các biến thể enzyme chuyển hóa thuốc làm tăng nguy cơ của các phản ứng cụ thể như thế nào?
- Khi nào thông tin di truyền có thể phân biệt một cách có ý nghĩa độc tính phụ thuộc liều với độc tính đặc ứng?
- Các chất chuyển hóa phản ứng và hoạt hóa miễn dịch kết nối kiểu gen với tổn thương lâm sàng như thế nào?
Key concepts
- Phản ứng có hại Loại A (phụ thuộc liều) so với Loại B (đặc ứng)
- Biến thể di truyền dược động học so với dược lực học
- Các phản ứng qua trung gian miễn dịch liên quan đến HLA
- Sự hình thành và hoạt hóa sinh học của chất chuyển hóa phản ứng
- Tương tác thuốc-thuốc được điều hòa bởi kiểu gen
- Sàng lọc di truyền dự đoán và thực hiện lâm sàng
Mechanisms
Các đóng góp di truyền vào các phản ứng có hại của thuốc hoạt động thông qua một số con đường. Các biến thể trong các enzyme và chất vận chuyển chuyển hóa thuốc làm thay đổi mức độ phơi nhiễm toàn thân, do đó những người chuyển hóa kém tích lũy thuốc gốc hoặc các chất chuyển hóa hoạt động và phát triển độc tính phụ thuộc nồng độ, trong khi những người chuyển hóa siêu nhanh có thể tạo ra chất chuyển hóa hoạt động dư thừa. Các biến thể trong đích tác dụng của thuốc làm thay đổi độ nhạy dược lực học. Một con đường miễn dịch riêng biệt liên quan đến các alen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) trình diện các loại thuốc cụ thể hoặc các chất chuyển hóa của chúng cho tế bào T, gây ra quá mẫn nghiêm trọng. Nhiều phản ứng nghiêm trọng cũng phụ thuộc vào quá trình hoạt hóa sinh học của thuốc thành một chất chuyển hóa phản ứng hóa học có thể gắn kết với protein hoặc gây ra stress oxy hóa, liên kết chuyển hóa, nhận diện miễn dịch và tổn thương mô.
Clinical relevance
Phản ứng có hại của thuốc là một nguyên nhân chính và có thể phòng ngừa được một phần gây hại cho bệnh nhân, và kiến thức dược học di truyền đã định hình lại một số phản ứng từng được dán nhãn là đặc ứng thành có thể dự đoán được về mặt di truyền. Lĩnh vực này giúp người đọc hiểu tại sao một số bệnh nhân có nguy cơ di truyền cao hơn và cách bằng chứng sàng lọc dự đoán được tạo ra và đánh giá; nó mô tả các cơ chế và bằng chứng và không thay thế cho phán đoán lâm sàng, quyết định kê đơn hoặc chăm sóc cá nhân hóa.
Epidemiology
Phản ứng có hại của thuốc là phổ biến: một nghiên cứu tiền cứu lớn ở Vương quốc Anh đã quy khoảng 1 trong 16 ca nhập viện là do phản ứng có hại của thuốc, hầu hết được đánh giá là ít nhất có thể tránh được. Các phản ứng nghiêm trọng do di truyền, chẳng hạn như quá mẫn abacavir hoặc các phản ứng da nghiêm trọng do carbamazepine gây ra, ít thường xuyên hơn nhưng mang lại bệnh suất và tử vong cao, và tỷ lệ mắc các alen nguy cơ liên quan thay đổi đáng kể giữa các quần thể tổ tiên.
Evidence & guidelines
Bằng chứng trong lĩnh vực này bao gồm từ các ước tính đoàn hệ tiền cứu về gánh nặng phản ứng có hại tổng thể đến các thử nghiệm sàng lọc ngẫu nhiên như PREDICT-1, cho thấy rằng sàng lọc tiền cứu HLA-B*57:01 đã giảm quá mẫn abacavir. Hiệp hội Thực hiện Dược học Di truyền Lâm sàng (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) xuất bản các hướng dẫn được bình duyệt dịch các mối liên hệ gen-thuốc đã được xác minh thành các khuyến nghị có cấu trúc, minh họa cách các phát hiện di truyền chuyển sang thực hành trong khi vẫn nằm ngoài phạm vi tư vấn cá nhân hóa ở đây.
History
Sự công nhận rằng một số phản ứng thuốc là di truyền đã phát triển từ dược học di truyền giữa thế kỷ XX, nhưng sự kết hợp hiện đại với an toàn thuốc đã đến với các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen và HLA vào những năm 2000. Việc xác định HLA-B*57:01 cho quá mẫn abacavir và HLA-B*15:02 cho hội chứng Stevens-Johnson do carbamazepine gây ra, tiếp theo là thử nghiệm sàng lọc PREDICT-1, đã thiết lập rằng xét nghiệm di truyền có thể ngăn ngừa các phản ứng nghiêm trọng cụ thể và xúc tác các hướng dẫn thực hiện.
Debates
- Nên áp dụng sàng lọc di truyền trước khi kê đơn rộng rãi đến mức nào?
- Sàng lọc có hiệu quả về chi phí và được khuyến nghị cho một vài cặp gen-thuốc có tác động cao, nhưng việc mở rộng xét nghiệm thường quy cho nhiều mối liên hệ đặt ra câu hỏi về giá trị dự đoán, sự khác biệt về tần số alen tổ tiên và chi phí thực hiện.
Key figures
- Munir Pirmohamed
- Simon Mallal
- Elizabeth Phillips
- Richard Weinshilboum
Related topics
Seminal works
- pirmohamed-2004
- mallal-2008
- wang-2011
Frequently asked questions
- Tất cả các phản ứng có hại của thuốc đều do di truyền?
- Không. Nhiều phản ứng phụ thuộc vào liều hoặc phụ thuộc vào tuổi tác, chức năng cơ quan và các loại thuốc dùng đồng thời. Dược học di truyền giải thích một tập hợp con có ý nghĩa, đặc biệt là một số phản ứng nghiêm trọng qua trung gian miễn dịch và liên quan đến chuyển hóa, nhưng nó là một trong số các yếu tố góp phần.
- Dược học di truyền khác với dược di truyền ở đây như thế nào?
- Dược di truyền theo truyền thống đề cập đến các tác động của gen đơn lẻ đối với đáp ứng thuốc, trong khi dược học di truyền có cái nhìn toàn bộ bộ gen; trong bối cảnh các phản ứng có hại, các thuật ngữ này thường được sử dụng thay thế cho nhau để mô tả cách biến thể di truyền ảnh hưởng đến độc tính của thuốc.