Phản ứng bất lợi nghiêm trọng liên quan đến HLA

Một số phản ứng bất lợi nghiêm trọng, qua trung gian miễn dịch do thuốc có liên quan chặt chẽ đến các alen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) cụ thể. Các alen này, mã hóa các phân tử trình diện peptide và các phân tử nhỏ cho tế bào T, làm cho người mang có khuynh hướng mắc các phản ứng như hội chứng quá mẫn cảm với thuốc và các phản ứng da nghiêm trọng, khiến chúng trở thành một trong những ví dụ có thể hành động lâm sàng nhất trong dược lý học di truyền.

Definition

Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng liên quan đến HLA là các phản ứng miễn dịch do thuốc gây ra mà nguy cơ của chúng được xác định mạnh mẽ bởi việc mang các alen HLA lớp I hoặc lớp II cụ thể có khả năng trình diện thuốc hoặc chất chuyển hóa của nó cho tế bào T.

Scope

Chủ đề này bao gồm các mối liên hệ chính giữa HLA và thuốc cũng như mô hình miễn dịch giải thích chúng: cách một alen HLA có thể mang lại nguy cơ tương đối cao cho một phản ứng cụ thể với một loại thuốc cụ thể. Nó đề cập đến các mối liên hệ mang tính bước ngoặt đối với abacavir, carbamazepine và allopurinol, sự khác biệt của các alen rủi ro giữa các quần thể và bằng chứng hỗ trợ sàng lọc dự đoán. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không cung cấp hướng dẫn xét nghiệm hoặc kê đơn.

Core questions

• Những alen HLA nào có liên quan chặt chẽ với những phản ứng thuốc nào?
• Phân tử HLA làm trung gian nhận biết một loại thuốc phân tử nhỏ như thế nào?
• Tại sao cùng một alen lại mang lại nguy cơ khác nhau ở cấp độ quần thể giữa các tổ tiên?
• Bằng chứng nào hỗ trợ sàng lọc cho một cặp HLA-thuốc nhất định?

Key concepts

• Hạn chế HLA lớp I và lớp II
• HLA-B*57:01 và quá mẫn cảm với abacavir
• HLA-B*15:02 và hội chứng Stevens-Johnson do carbamazepine gây ra
• HLA-B*58:01 và các phản ứng da nghiêm trọng do allopurinol
• Giá trị dự đoán âm tính và dương tính của sàng lọc
• Tần suất alen đặc trưng theo quần thể

Key theories

Các mô hình tương tác dược lý / thay đổi tập hợp của trình diện thuốc bị hạn chế bởi HLA

Các cơ chế được đề xuất giải thích cách một alen HLA kích hoạt phản ứng tế bào T đặc hiệu với thuốc: một loại thuốc hoặc chất chuyển hóa có thể liên kết trong rãnh liên kết peptide của HLA và làm thay đổi tập hợp peptide tự thân được trình diện, hoặc tương tác không cộng hóa trị với HLA và thụ thể tế bào T; mối liên hệ abacavir-HLA-B*57:01 là một mô hình cho sự liên kết đặc hiệu alen.

Mechanisms

Các phân tử HLA trình diện peptide cho tế bào T như một phần của quá trình giám sát miễn dịch bình thường. Trong các phản ứng thuốc liên quan đến HLA, một alen cụ thể có thể chứa một loại thuốc hoặc chất chuyển hóa phản ứng của nó, bằng cách liên kết trong rãnh liên kết peptide và làm thay đổi tập hợp các peptide tự thân được trình diện, hoặc bằng cách tương tác trực tiếp với phân tử HLA và thụ thể tế bào T. Điều này tạo ra một phản ứng tế bào T gây độc tế bào đặc hiệu với thuốc, thúc đẩy tổn thương mô, rõ rệt nhất ở da và niêm mạc. Tính đặc hiệu tinh tế của các tương tác này giải thích tại sao một alen duy nhất có thể mang lại nguy cơ tương đối cao cho một phản ứng với một loại thuốc trong khi không liên quan đến các loại thuốc khác.

Clinical relevance

Các mối liên hệ giữa HLA và thuốc là một trong số ít các phát hiện dược lý học di truyền có kích thước hiệu ứng đủ cao để cung cấp thông tin cho các chiến lược xét nghiệm trước khi kê đơn, và chúng minh họa cách kiểu gen liên quan đến độc tính thuốc nghiêm trọng. Mục này giải thích các mối liên hệ và cơ sở bằng chứng của chúng để đánh giá giáo dục; các quyết định về xét nghiệm hoặc kê đơn thuộc về các bác sĩ lâm sàng tuân theo hướng dẫn địa phương hiện hành và nằm ngoài phạm vi của mục này.

Epidemiology

Sức mạnh và giá trị lâm sàng của mối liên hệ giữa HLA và thuốc phụ thuộc vào tần suất alen trong quần thể. HLA-B*15:02 phổ biến ở một số quần thể Đông Nam Á và Đông Á và hiếm gặp ở người châu Âu, do đó nguy cơ hội chứng Stevens-Johnson liên quan đến carbamazepine và giá trị của việc sàng lọc khác nhau tương ứng. Việc mang HLA-B*57:01 là cơ sở cho quá mẫn cảm với abacavir trên các quần thể, và HLA-B*58:01 có liên quan đến các phản ứng da nghiêm trọng do allopurinol gây ra, với tần suất cao hơn ở một số nhóm người châu Á.

Evidence & guidelines

Bằng chứng bao gồm các nghiên cứu phát hiện đối chứng và ít nhất một thử nghiệm sàng lọc ngẫu nhiên: PREDICT-1 đã chứng minh rằng sàng lọc HLA-B*57:01 tiền cứu đã loại bỏ quá mẫn cảm với abacavir được xác nhận bằng miễn dịch. Hiệp hội Thực hiện Dược lý học Di truyền Lâm sàng đã ban hành các hướng dẫn về kiểu gen HLA và carbamazepine/oxcarbazepine, chuyển các mối liên hệ này thành các khuyến nghị có cấu trúc nằm ngoài lời khuyên cá nhân hóa được cung cấp ở đây.

History

Lĩnh vực này bắt đầu với phát hiện đối chứng năm 2002 rằng HLA-B*57:01 có liên quan đến quá mẫn cảm với abacavir, sau đó gần như ngay lập tức là việc xác định HLA-B*15:02 là một dấu hiệu cho hội chứng Stevens-Johnson do carbamazepine gây ra và HLA-B*58:01 cho các phản ứng với allopurinol vào năm 2004-2005. Thử nghiệm PREDICT-1 năm 2008 sau đó đã cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên rằng sàng lọc có thể ngăn ngừa một phản ứng nghiêm trọng, thiết lập xét nghiệm HLA như một mô hình cho dược lý học di truyền có thể hành động.

Debates

Ngưỡng sàng lọc nên tính đến tần suất alen quần thể như thế nào?

Vì tần suất alen rủi ro khác nhau rất nhiều giữa các tổ tiên, số lượng cần xét nghiệm và hiệu quả chi phí của việc sàng lọc thay đổi theo quần thể, và các khuyến nghị phải cân bằng giá trị dự đoán âm tính cao với giá trị dự đoán dương tính khiêm tốn.

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

Tại sao một alen HLA lại có khuynh hướng gây ra phản ứng với chỉ một loại thuốc?

Bởi vì phân tử HLA phải phù hợp về mặt vật lý với loại thuốc cụ thể đó hoặc chất chuyển hóa của nó để trình diện nó cho tế bào T; sự phù hợp cấu trúc là đặc hiệu với thuốc, do đó một alen nhất định thường mang lại nguy cơ cho một hoặc một vài loại thuốc chứ không phải tất cả.

Việc mang một alen rủi ro có nghĩa là chắc chắn sẽ xảy ra phản ứng không?

Không. Hầu hết các mối liên hệ đều có giá trị dự đoán âm tính cao, do đó việc không có alen phần lớn loại trừ nguy cơ, nhưng chỉ một số ít người mang tiếp xúc với thuốc thực sự phát triển phản ứng, do đó giá trị dự đoán dương tính thấp hơn nhiều.