Tính nhạy cảm dược lý di truyền đối với các phản ứng có hại

Tính nhạy cảm dược lý di truyền đối với các phản ứng có hại là nghiên cứu về cách các biến thể di truyền trong bộ gen của bệnh nhân khiến một số người dễ bị tổn hại bởi thuốc hơn những người khác. Các biến thể trong các enzym chuyển hóa thuốc, chất vận chuyển, đích tác dụng của thuốc và gen nhận diện miễn dịch có thể làm thay đổi lượng thuốc hoạt tính đến cơ thể hoặc cách cơ thể phản ứng với thuốc, biến một liều lượng thường được dung nạp thành nguồn gây độc tính cho một cá nhân có khuynh hướng di truyền.

Definition

Tính nhạy cảm dược lý di truyền đối với các phản ứng có hại đề cập đến sự biến đổi di truyền có thể di truyền làm tăng khả năng một cá nhân gặp phải phản ứng có hại của thuốc, thường là do làm thay đổi dược động học của thuốc (chuyển hóa hoặc vận chuyển) hoặc dược lực học (độ nhạy của đích tác dụng hoặc nhận diện miễn dịch).

Scope

Chủ đề này bao gồm các yếu tố quyết định di truyền của các phản ứng có hại của thuốc: các đa hình trong các enzym chuyển hóa như họ cytochrome P450 và thiopurine S-methyltransferase, các alen HLA liên quan đến các phản ứng miễn dịch nghiêm trọng, và các khuôn khổ chuyển đổi kiến thức này thành hướng dẫn. Nó được trình bày như một tài liệu tham khảo về lý do tại sao di truyền học làm thay đổi nguy cơ của thuốc, chứ không phải là hướng dẫn để đặt hàng xét nghiệm hoặc lựa chọn liều lượng cho một bệnh nhân cụ thể.

Core questions

• Những biến thể di truyền nào liên quan đến nguy cơ cao hơn của các phản ứng có hại cụ thể của thuốc?
• Các đa hình trong các enzym chuyển hóa làm thay đổi mức độ tiếp xúc với thuốc và độc tính như thế nào?
• Tại sao một số phản ứng miễn dịch nghiêm trọng phụ thuộc vào các alen HLA cụ thể?
• Bằng chứng dược lý di truyền được phân loại và chuyển đổi thành hướng dẫn kê đơn như thế nào?

Key concepts

• Đa hình enzym chuyển hóa thuốc (ví dụ CYP2D6, CYP2C19)
• Các kiểu hình chuyển hóa (kém, trung gian, rộng, cực nhanh)
• Biến thể Thiopurine S-methyltransferase (TPMT)
• Các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng liên quan đến HLA
• Các biến thể chất vận chuyển và đích tác dụng của thuốc
• Chuyển đổi kiểu gen-kiểu hình
• Phân loại bằng chứng cho các liên kết dược lý di truyền

Mechanisms

Sự biến đổi di truyền ảnh hưởng đến an toàn thuốc thông qua hai con đường rộng lớn. Về mặt dược động học, các đa hình trong các enzym chuyển hóa (như CYP2D6, CYP2C19 và TPMT) và trong các chất vận chuyển làm thay đổi tốc độ thuốc được hoạt hóa, bất hoạt hoặc thải trừ; kiểu gen chuyển hóa kém có thể khiến một liều tiêu chuẩn tích lũy đến nồng độ độc hại, trong khi kiểu gen chuyển hóa cực nhanh có thể sản xuất quá mức một chất chuyển hóa hoạt tính. Về mặt dược lực học và miễn dịch học, các biến thể trong đích tác dụng của thuốc hoặc trong các gen nhận diện miễn dịch làm thay đổi phản ứng của cơ thể: một số alen HLA lớp I và lớp II tạo khuynh hướng cho các phản ứng da và quá mẫn nghiêm trọng, qua trung gian miễn dịch bằng cách định hình cách thuốc hoặc chất chuyển hóa được trình diện cho tế bào T. Việc liên kết một kiểu gen với một kiểu hình có ý nghĩa lâm sàng, và đánh giá mức độ mạnh của mối liên kết đó, là trung tâm để sử dụng thông tin một cách có trách nhiệm (Wang et al., 2011; Phillips et al., 2001; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Clinical relevance

Tính nhạy cảm dược lý di truyền giải thích một tập hợp con có thể nhận biết được của các phản ứng có hại nghiêm trọng của thuốc và là cơ sở cho một lượng lớn các hướng dẫn kê đơn và thông tin trên nhãn thuốc. Là một chủ đề tham khảo, nó làm rõ lý do tại sao bệnh nhân có khuynh hướng di truyền có thể phản ứng xấu với việc tiếp xúc tiêu chuẩn và cách các bằng chứng hỗ trợ được đánh giá; nó mang tính mô tả và không phải là một quy trình để xét nghiệm hoặc định liều cho từng cá nhân (Phillips et al., 2001; Swen et al., 2011).

Epidemiology

Tần suất của các biến thể gây nguy cơ khác nhau đáng kể giữa các quần thể và các nhóm thuốc, do đó sự đóng góp của dược lý di truyền vào gánh nặng phản ứng có hại là đặc hiệu theo thuốc và theo tổ tiên. Đánh giá có hệ thống cho thấy một phần đáng kể các loại thuốc thường được sử dụng được chuyển hóa bởi các enzym đa hình, hỗ trợ di truyền học là một trong những nguồn biến đổi có thể xác định được trong các phản ứng có hại (Phillips et al., 2001).

History

Lĩnh vực này phát triển từ những quan sát giữa thế kỷ 20 về sự khác biệt di truyền trong chuyển hóa thuốc (ví dụ trong quá trình acetyl hóa isoniazid và thiếu hụt pseudocholinesterase) thành dược lý di truyền hiện đại, trong đó các phương pháp toàn bộ gen và các cơ sở dữ liệu kiến thức được quản lý kết nối các biến thể cụ thể với đáp ứng thuốc. Các đánh giá hệ thống và nỗ lực hướng dẫn đồng thuận sau đó đã tổ chức các bằng chứng để thông tin kiểu gen có thể được phân loại và tiêu chuẩn hóa (Wang et al., 2011; Swen et al., 2011; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Debates

Bằng chứng phải mạnh đến mức nào trước khi một liên kết dược lý di truyền hướng dẫn thực hành?

Các liên kết khác nhau rất nhiều về độ tin cậy, vì vậy các khuôn khổ đã được phát triển để phân loại mức độ và chất lượng của bằng chứng dược lý di truyền; việc quyết định biến thể nào có thể hành động vẫn là vấn đề đánh giá bằng chứng rõ ràng.

Seminal works

• wang-2011
• phillips-2001
• swen-2011

Frequently asked questions

Làm thế nào mà gen có thể khiến một loại thuốc nguy hiểm cho người này nhưng không nguy hiểm cho người khác?

Các biến thể di truyền có thể làm thay đổi tốc độ thuốc bị phân hủy hoặc cách hệ thống miễn dịch phản ứng với thuốc, do đó cùng một liều lượng có thể tích tụ đến mức độc hại hoặc gây ra phản ứng quá mẫn ở một người có khuynh hướng di truyền.

Những loại phản ứng có hại nào liên quan nhiều nhất đến di truyền?

Hai mô hình lặp lại: độc tính từ các loại thuốc được thải trừ bởi các enzym đa hình (trong đó những người chuyển hóa chậm tích lũy thuốc) và các phản ứng da hoặc quá mẫn nghiêm trọng qua trung gian miễn dịch liên quan đến các alen HLA cụ thể.