Suy giảm chức năng thận và gan trong an toàn thuốc

Suy giảm chức năng thận và gan trong an toàn thuốc đề cập đến việc chức năng thận hoặc gan bị suy giảm làm thay đổi hồ sơ rủi ro của một loại thuốc như thế nào. Vì thận và gan là những con đường chính của cơ thể để thải trừ và chuyển hóa thuốc, nên sự suy giảm chức năng của chúng có thể khiến thuốc hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tính của chúng tích tụ, làm tăng khả năng gây độc liên quan đến liều lượng và biến chức năng cơ quan thành một trong những yếu tố nguy cơ sinh lý trung tâm trong cảnh giác dược.

Definition

Suy giảm chức năng thận và gan trong an toàn thuốc đề cập đến nguy cơ gia tăng các phản ứng có hại của thuốc phát sinh khi chức năng thận hoặc gan bị suy giảm làm giảm sự thải trừ hoặc chuyển hóa của thuốc hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, dẫn đến mức độ phơi nhiễm cao hơn hoặc kéo dài hơn dự định.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách bệnh thận và gan làm thay đổi độ thanh thải và mức độ phơi nhiễm thuốc, các biện pháp được sử dụng để đánh giá chức năng cơ quan như tốc độ lọc cầu thận ước tính, và mối quan tâm đặc biệt về tổn thương gan do thuốc. Đây là một tài liệu tham khảo giải thích lý do tại sao chức năng cơ quan bị suy giảm làm thay đổi nguy cơ của thuốc; nó không cung cấp các công thức điều chỉnh liều hoặc hướng dẫn kê đơn cá nhân hóa.

Core questions

• Chức năng thận và gan bị suy giảm làm thay đổi mức độ phơi nhiễm và độc tính của thuốc như thế nào?
• Chức năng cơ quan được định lượng như thế nào để đánh giá khả năng xử lý thuốc?
• Tại sao các loại thuốc được thải trừ qua thận và các chất chuyển hóa có hoạt tính của chúng tích tụ trong bệnh thận?
• Tổn thương gan do thuốc là gì và tại sao nó lại quan trọng trong an toàn thuốc?

Key concepts

• Độ thanh thải thận và tốc độ lọc cầu thận
• Tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) và độ thanh thải creatinine
• Chuyển hóa qua gan và hiệu ứng vượt qua gan lần đầu
• Sự tích tụ chất chuyển hóa có hoạt tính và độc hại
• Liên kết protein và tỷ lệ thuốc tự do bị thay đổi
• Tổn thương gan do thuốc (DILI)
• Phân loại Child-Pugh về chức năng gan
• Thuốc có chỉ số điều trị hẹp

Mechanisms

Sự thải trừ bị suy giảm làm tăng mức độ phơi nhiễm thuốc theo hai con đường chính. Khi thận suy, các loại thuốc và chất chuyển hóa có hoạt tính phụ thuộc vào sự bài tiết qua thận sẽ được thải trừ chậm hơn và tích tụ; ước tính tốc độ lọc cầu thận cung cấp một thước đo định lượng về khả năng thanh thải bị giảm này (Levey et al., 2009). Khi gan bị bệnh, hoạt động enzyme chuyển hóa giảm, lưu lượng máu qua gan thay đổi và shunt cửa chủ có thể làm giảm chiết xuất qua gan lần đầu và làm chậm quá trình biến đổi sinh học, một lần nữa làm tăng mức độ phơi nhiễm; giảm tổng hợp protein liên kết và các yếu tố đông máu tiếp tục làm thay đổi tỷ lệ thuốc tự do và nguy cơ chảy máu. Ngoài việc thanh thải bị suy giảm, gan tự nó cũng là một mục tiêu bị tổn thương: tổn thương gan do thuốc là một mối lo ngại lớn về an toàn và là lý do hàng đầu khiến thuốc bị hạn chế hoặc rút khỏi thị trường (Navarro & Senior, 2006). Tuổi tác thường làm trầm trọng thêm những tác động này, vì chức năng cơ quan suy giảm theo tuổi tác (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

Suy giảm chức năng cơ quan là một yếu tố thường xuyên góp phần gây ra các phản ứng có hại liên quan đến liều lượng và nhập viện do thuốc (Pirmohamed et al., 2004), và tổn thương gan do thuốc là một trong những tín hiệu an toàn thuốc nghiêm trọng nhất gặp phải trong quá trình phát triển và giám sát (Navarro & Senior, 2006). Mục này giải thích lý do tại sao chức năng thận hoặc gan bị suy giảm làm tăng nguy cơ và cách đánh giá chức năng; nó mang tính mô tả và không chỉ định điều chỉnh liều hoặc điều trị cho từng bệnh nhân.

Epidemiology

Chức năng cơ quan bị suy giảm phổ biến ở bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân mắc bệnh mãn tính, những nhóm có gánh nặng phản ứng có hại cao nhất, và các nghiên cứu tiền cứu xác định sự thanh thải bị suy giảm là một trong những yếu tố góp phần vào việc nhập viện liên quan đến thuốc (Pirmohamed et al., 2004). Tổn thương gan do thuốc không phổ biến đối với hầu hết các loại thuốc nhưng lại quan trọng về mặt tổng thể vì mức độ nghiêm trọng của nó và sự nổi bật của nó như một nguyên nhân khiến thuốc bị rút khỏi thị trường (Navarro & Senior, 2006).

History

Sự nhận thức rằng bệnh thận và gan làm thay đổi cách xử lý thuốc đã phát triển cùng với dược động học lâm sàng, khi các thước đo định lượng chức năng thận (ước tính tốc độ lọc cầu thận dựa trên creatinine) và dự trữ gan (phân loại Child-Pugh) được áp dụng để đánh giá khả năng thải trừ. Các phương trình như ước tính CKD-EPI đã tinh chỉnh việc đánh giá chức năng thận được sử dụng trong bối cảnh này (Levey et al., 2009), trong khi nghiên cứu có hệ thống về tổn thương gan do thuốc đã xác định độc tính trên gan là một vấn đề an toàn thuốc quan trọng (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Các phương trình ước tính nắm bắt khả năng xử lý thuốc thực sự tốt đến mức nào?

eGFR và điểm Child-Pugh là các chỉ số thay thế thực tế cho khả năng thải trừ, nhưng chúng không được thiết kế chủ yếu để định liều thuốc và có thể phản ánh không hoàn hảo độ thanh thải thực sự của một cá nhân, đây là một cuộc thảo luận phương pháp luận đang diễn ra.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

Tại sao bệnh thận hoặc gan làm tăng nguy cơ của thuốc?

Thận và gan là những cơ quan chính thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể; khi chúng hoạt động kém, thuốc và các sản phẩm phân hủy có hoạt tính của chúng có thể tích tụ đến mức cao hơn, làm tăng khả năng xảy ra các tác dụng phụ liên quan đến liều lượng.

Tổn thương gan do thuốc là gì?

Đó là tổn thương gan do thuốc hoặc các chất chuyển hóa của nó gây ra. Đây là một mối lo ngại quan trọng về an toàn thuốc vì nó có thể nghiêm trọng và là lý do thường xuyên khiến thuốc bị hạn chế hoặc rút khỏi thị trường.