Tính nhạy cảm di truyền đối với độc tính

Tính nhạy cảm di truyền đối với độc tính xem xét cách thức các biến thể di truyền trong các gen kiểm soát quá trình chuyển hóa, vận chuyển và các đích tác dụng của thuốc khiến một số người dễ bị tổn thương hơn nhiều so với những người khác khi tiếp xúc cùng một tác nhân. Một liều tiêu chuẩn an toàn cho hầu hết mọi người có thể gây độc cho người chuyển hóa kém do đào thải tác nhân chậm, hoặc không được giải độc ở người thiếu một enzyme chủ chốt.

Definition

Tính nhạy cảm di truyền đối với độc tính là sự khác biệt về mức độ dễ bị tổn thương trước các tác nhân độc hại phát sinh từ các đa hình di truyền trong các gen điều hòa sự hấp thu, chuyển hóa, vận chuyển và đáp ứng đích của các tác nhân đó, sao cho kiểu gen định hình liều nội sinh hiệu quả và nguy cơ gây hại.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ sở di truyền của tính nhạy cảm khác biệt với chất độc – sự biến đổi trong các enzyme chuyển hóa thuốc như họ cytochrome P450, các enzyme liên hợp và các chất vận chuyển – và lĩnh vực dược di truyền học nghiên cứu về nó. Nó giải thích cách các kiểu hình chuyển hóa di truyền chuyển đổi sự phơi nhiễm thành các liều nội sinh và rủi ro khác nhau. Nó mô tả các cơ chế và bằng chứng và không phải là nguồn cung cấp thông tin xét nghiệm di truyền hoặc lời khuyên kê đơn.

Core questions

• Biến thể di truyền trong các enzyme chuyển hóa làm thay đổi liều nội sinh được tạo ra bởi một mức độ phơi nhiễm tiêu chuẩn như thế nào?
• Tại sao một liều duy nhất có thể an toàn cho hầu hết mọi người nhưng lại gây độc cho người chuyển hóa kém?
• Các kiểu hình chuyển hóa được xác định theo kiểu gen (kém, trung gian, rộng, siêu nhanh) phát sinh như thế nào và chúng có ý nghĩa gì?
• Khi nào tính nhạy cảm di truyền, thay vì liều lượng, giải thích một phản ứng có hại nghiêm trọng?

Key concepts

• Đa hình dược di truyền
• Biến thể enzyme Cytochrome P450
• Kiểu hình chuyển hóa (kém, trung gian, rộng, siêu nhanh)
• Hoạt hóa sinh học so với giải độc theo kiểu gen
• Các biến thể enzyme vận chuyển và liên hợp
• Liều nội sinh phụ thuộc kiểu gen

Mechanisms

Nhiều chất lạ (xenobiotics) được xử lý bởi các enzyme và chất vận chuyển có gen đa hình, do đó các biến thể di truyền khác nhau tạo ra các mức độ hoạt động enzyme khác nhau. Ở những người chuyển hóa kém, một loại thuốc hoặc chất độc được đào thải bởi một enzyme bị ảnh hưởng sẽ tích lũy đến nồng độ cao hơn đối với một mức độ phơi nhiễm nhất định, làm tăng nguy cơ độc tính, trong khi những người chuyển hóa siêu nhanh sẽ đào thải nó nhanh hơn. Khi một enzyme giải độc một chất chuyển hóa phản ứng, các biến thể hoạt động thấp sẽ để lại nhiều chất trung gian có hại hơn; khi một enzyme hoạt hóa sinh học một chất, hoạt động của biến thể sẽ thay đổi lượng sản phẩm độc hại hình thành. Sự biến đổi trong các chất vận chuyển làm thay đổi lượng tác nhân đến các mô nhạy cảm, và sự biến đổi trong các đích tác dụng của thuốc làm thay đổi phản ứng đối với một nồng độ nhất định. Hiệu ứng tổng thể là kiểu gen làm thay đổi liều nội sinh và mối quan hệ liều-đáp ứng, làm cho tính nhạy cảm có thể di truyền được.

Clinical relevance

Sự biến đổi di truyền trong việc xử lý thuốc là nguyên nhân cơ bản của một phần các phản ứng thuốc có hại nghiêm trọng và là cơ sở lý luận cho việc xét nghiệm dược di truyền trong một số trường hợp. Mục này mang tính giáo dục, giải thích cách kiểu gen góp phần vào tính nhạy cảm khác biệt với chất độc; nó không khuyến nghị các xét nghiệm cụ thể, giải thích kiểu gen của một cá nhân, hoặc cung cấp hướng dẫn kê đơn hoặc liều lượng.

Epidemiology

Các biến thể dược di truyền có ý nghĩa chức năng là phổ biến, và tần suất của chúng khác nhau giữa các quần thể tổ tiên, do đó tỷ lệ người chuyển hóa kém hoặc siêu nhanh đối với một enzyme nhất định thay đổi trên toàn thế giới; một phần đáng kể các phản ứng thuốc có hại nghiêm trọng liên quan đến các loại thuốc mà việc xử lý của chúng bị ảnh hưởng bởi các biến thể như vậy.

Evidence & guidelines

Các hiệp hội chuyển đổi bằng chứng dược di truyền thành các khuyến nghị có cấu trúc liên kết kiểu gen với đáp ứng thuốc, và các đánh giá tổng hợp cách thức biến thể di truyền ảnh hưởng đến sự phân bố, đích tác dụng và tác dụng phụ. Các tài liệu tham khảo độc chất học tiêu chuẩn kết hợp tính nhạy cảm di truyền như một yếu tố quyết định đáp ứng khác biệt trong khuôn khổ rộng hơn của các yếu tố vật chủ.

History

Lĩnh vực này bắt đầu với những quan sát vào giữa thế kỷ 20 về sự khác biệt di truyền trong đáp ứng thuốc – chẳng hạn như sự chuyển hóa isoniazid khác nhau và các phản ứng với một số thuốc gây mê và thuốc chống sốt rét – đã tạo nên dược di truyền học. Việc mô tả đặc điểm sau này của cytochrome P450 đa hình và các enzyme liên hợp, cùng với việc tích hợp dữ liệu quy mô bộ gen, đã mở rộng lĩnh vực này thành dược gen học và làm rõ cách thức biến thể di truyền định hình tính nhạy cảm độc hại.

Debates

Việc xét nghiệm dược di truyền dự phòng nên được áp dụng rộng rãi đến mức nào?

Có những cuộc thảo luận đang diễn ra về thời điểm các chiến lược dựa trên kiểu gen cải thiện kết quả đủ để biện minh cho việc xét nghiệm thường quy, với bằng chứng có độ mạnh khác nhau giữa các cặp thuốc-gen và những thách thức trong việc triển khai.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod

Seminal works

• evans-mcleod-2003
• relling-evans-2015

Frequently asked questions

Người chuyển hóa kém là gì?

Một người có các biến thể gen di truyền tạo ra hoạt động thấp của một enzyme đào thải một loại thuốc cụ thể, do đó thuốc tích lũy đến nồng độ cao hơn đối với một liều lượng nhất định và nguy cơ độc tính tăng lên.

Làm thế nào di truyền học có thể khiến cùng một liều lượng gây độc cho một người và an toàn cho người khác?

Sự biến đổi di truyền trong các enzyme chuyển hóa, chất vận chuyển và đích tác dụng làm thay đổi lượng tác nhân hoạt động đến các mô nhạy cảm và mức độ phản ứng của các mô đó, do đó một mức độ phơi nhiễm bên ngoài giống hệt nhau tạo ra các liều nội sinh và tác dụng khác nhau.