Phản ứng đặc ứng và quá mẫn

Phản ứng đặc ứng và quá mẫn là các phản ứng có hại của thuốc loại B điển hình: không phổ biến, phần lớn không thể dự đoán được từ dược lý thông thường của thuốc và phụ thuộc vào các yếu tố đặc thù của vật chủ. Phản ứng quá mẫn được thúc đẩy bởi sự nhận diện miễn dịch của thuốc hoặc các chất chuyển hóa của nó, trong khi phản ứng đặc ứng là các phản ứng cá thể, thường được xác định về mặt di truyền hoặc chuyển hóa, mà cơ chế của chúng có thể là qua trung gian miễn dịch hoặc không qua trung gian miễn dịch.

Definition

Phản ứng quá mẫn với thuốc là một phản ứng có hại của thuốc được trung gian bởi một đáp ứng miễn dịch đặc hiệu (dị ứng) chống lại thuốc hoặc các chất chuyển hóa của nó, trong khi phản ứng đặc ứng với thuốc là một phản ứng có hại không thể đoán trước, cá thể, không được giải thích bởi dược lý đã biết của thuốc và không nhất thiết phải qua trung gian miễn dịch, thường phản ánh những đặc điểm chuyển hóa hoặc di truyền đặc biệt của vật chủ.

Scope

Mục này phân biệt tính đặc ứng với quá mẫn, phác thảo các cơ chế miễn dịch chính của dị ứng thuốc (bao gồm các loại Gell-Coombs và vai trò của các chất chuyển hóa phản ứng và khuynh hướng di truyền), và lưu ý phổ phản ứng da nghiêm trọng như một nhóm minh họa. Đây là một cái nhìn tổng quan về khái niệm và cơ chế trong các nguyên tắc cơ bản về phản ứng có hại của thuốc; nó không phải là một hướng dẫn chẩn đoán hoặc quản lý, và các hội chứng lâm sàng chỉ được mô tả để định hướng.

Core questions

• Phản ứng đặc ứng khác với phản ứng quá mẫn như thế nào?
• Những cơ chế miễn dịch nào làm nền tảng cho quá mẫn với thuốc?
• Các chất chuyển hóa phản ứng và khuynh hướng di truyền đóng vai trò gì trong các phản ứng đặc ứng?
• Tại sao những phản ứng này khó dự đoán và phát hiện trước khi đưa ra thị trường?

Key concepts

• Phản ứng quá mẫn với thuốc (dị ứng)
• Phản ứng đặc ứng (phụ thuộc vật chủ)
• Các loại phản ứng miễn dịch Gell-Coombs (I-IV)
• Khái niệm Hapten và pro-hapten
• Các chất chuyển hóa phản ứng
• Khuynh hướng di truyền (biến thể HLA và enzyme)
• Phản ứng có hại nghiêm trọng trên da
• Khái niệm nguy hiểm và tương tác dược lý

Mechanisms

Phản ứng quá mẫn đòi hỏi hệ thống miễn dịch phải nhận diện một cấu trúc có nguồn gốc từ thuốc. Vì hầu hết các loại thuốc quá nhỏ để tự gây miễn dịch, chúng thường hoạt động như haptens hoặc pro-haptens, liên kết cộng hóa trị với protein của vật chủ (thường thông qua các chất chuyển hóa phản ứng) để tạo thành một phức hợp gây miễn dịch; các phản ứng kết quả bao gồm các loại Gell-Coombs cổ điển từ phản ứng tức thì qua trung gian IgE đến phản ứng qua trung gian tế bào T chậm. Phản ứng đặc ứng trùng lặp với điều này nhưng nhấn mạnh tính đặc ứng của vật chủ: sự thay đổi trong các enzyme chuyển hóa thuốc có thể làm thay đổi sự cân bằng theo hướng các chất chuyển hóa phản ứng, và các alen HLA cụ thể có thể tạo tiền đề cho các phản ứng qua trung gian miễn dịch cụ thể, đó là lý do tại sao một số phản ứng nghiêm trọng tập trung ở các phân nhóm được xác định về mặt di truyền. Một số ý tưởng cơ chế — mô hình hapten, giả thuyết nguy hiểm và tương tác dược lý trực tiếp của thuốc với các thụ thể miễn dịch — đã được đề xuất để giải thích cách các phản ứng không phổ biến này được kích hoạt (Uetrecht, 2007).

Clinical relevance

Việc nhận ra rằng một số phản ứng có hại của thuốc là qua trung gian miễn dịch hoặc đặc ứng chứ không phải liên quan đến liều lượng giúp giải thích tại sao chúng không thể đoán trước và tại sao các phương pháp dược di truyền và cảnh giác dược được sử dụng để nghiên cứu chúng. Các hội chứng được đề cập ở đây chỉ được mô tả để định hướng khái niệm; mục này không cung cấp các tiêu chí để chẩn đoán dị ứng thuốc, lời khuyên về xét nghiệm hoặc hướng dẫn quản lý một phản ứng nghi ngờ, những điều này đòi hỏi đánh giá lâm sàng chuyên khoa.

Epidemiology

Phản ứng đặc ứng và quá mẫn riêng lẻ không phổ biến nhưng lại quan trọng về mặt tổng thể vì chúng chiếm tỷ lệ cao trong số các phản ứng có hại của thuốc nghiêm trọng và gây tử vong. Các phản ứng da nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc rất hiếm nhưng có tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao và có liên quan chặt chẽ đến thuốc (Roujeau & Stern, 1994). Vì chúng không thường xuyên và phụ thuộc vào vật chủ, nhiều phản ứng không được phát hiện trong các thử nghiệm tiền thị trường và chỉ xuất hiện thông qua giám sát hậu thị trường.

History

Khung miễn dịch học cho dị ứng thuốc dựa trên phân loại quá mẫn của Gell và Coombs và hóa học hapten, trong khi các công trình sau này nhấn mạnh các chất chuyển hóa phản ứng và di truyền vật chủ trong các phản ứng đặc ứng. Roujeau và Stern (1994) đã mô tả phổ phản ứng da nghiêm trọng, Uetrecht (2007) đã xem xét các giả thuyết cơ chế cạnh tranh cho các phản ứng đặc ứng, và một sự đồng thuận quốc tế đã củng cố thuật ngữ và phân loại cho dị ứng thuốc (Demoly et al., 2014).

Debates

Các phản ứng đặc ứng được kích hoạt theo cơ chế nào?

Các mô hình cạnh tranh — giả thuyết hapten/chất chuyển hóa phản ứng, giả thuyết nguy hiểm và tương tác dược lý trực tiếp của thuốc với các thụ thể miễn dịch — mỗi mô hình giải thích một phần dữ liệu, và không có cơ chế đơn lẻ nào giải thích tất cả các phản ứng đặc ứng, khiến bệnh sinh của chúng trở thành một câu hỏi nghiên cứu tích cực.

Đâu là ranh giới giữa tính đặc ứng và quá mẫn miễn dịch?

Nhiều phản ứng đặc ứng hóa ra là qua trung gian miễn dịch trong khi những phản ứng khác thì không, và thuật ngữ chồng chéo đã thúc đẩy các nỗ lực đồng thuận để tiêu chuẩn hóa cách định nghĩa quá mẫn và đặc ứng dị ứng so với không dị ứng.

Key figures

• Jack Uetrecht
• Jean-Claude Roujeau
• Robert S. Stern
• Werner J. Pichler
• Pascal Demoly

Seminal works

• uetrecht-2007
• roujeau-stern-1994
• demoly-2014

Frequently asked questions

Dị ứng thuốc có giống với phản ứng đặc ứng không?

Không hoàn toàn. Dị ứng thuốc là một phản ứng quá mẫn được trung gian bởi một đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với thuốc. Phản ứng đặc ứng là bất kỳ phản ứng không thể đoán trước, phụ thuộc vào vật chủ nào không được giải thích bởi dược lý thông thường; nó có thể qua trung gian miễn dịch (và do đó cũng là một phản ứng quá mẫn) hoặc không qua trung gian miễn dịch.

Tại sao những phản ứng này thường không được phát hiện trong các thử nghiệm lâm sàng?

Vì chúng hiếm gặp và phụ thuộc vào các yếu tố vật chủ cá nhân như di truyền và chuyển hóa, chúng có thể không xuất hiện trong các quần thể tương đối nhỏ của các thử nghiệm tiền thị trường và thường chỉ được phát hiện thông qua cảnh giác dược hậu thị trường.