Phản ứng thuốc đặc ứng

Phản ứng thuốc đặc ứng là những phản ứng bất lợi không phổ biến, thường nghiêm trọng, không thể dự đoán được từ dược lý đã biết của thuốc và không phụ thuộc một cách đơn giản vào liều lượng. Trước đây được coi là ngẫu nhiên và không giải thích được, nhiều phản ứng hiện nay được hiểu là phản ánh các yếu tố đặc thù của vật chủ, bao gồm khuynh hướng di truyền, kích hoạt miễn dịch và sự hình thành các chất chuyển hóa có hoạt tính hóa học.

Definition

Phản ứng thuốc đặc ứng là một đáp ứng có hại, không mong muốn đối với một loại thuốc mà không phải là sự mở rộng của tác dụng dược lý chính của nó, chỉ xảy ra ở một tỷ lệ nhỏ các cá thể tiếp xúc và phụ thuộc nhiều vào các yếu tố đặc thù của vật chủ hơn là chỉ riêng liều lượng.

Scope

Chủ đề này định nghĩa các phản ứng đặc ứng (Loại B) và đối chiếu chúng với các phản ứng phụ thuộc liều (Loại A). Nó khảo sát các giả thuyết cơ chế hàng đầu, vai trò của các chất chuyển hóa phản ứng và hệ thống miễn dịch, cũng như các giải thích di truyền mới nổi đã đưa một số phản ứng trước đây được coi là đặc ứng vào danh mục có thể dự đoán được. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không đưa ra hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị.

Core questions

• Điều gì phân biệt phản ứng đặc ứng với phản ứng phụ thuộc liều?
• Những cơ chế nào chuyển đổi tính nhạy cảm của vật chủ thành tác hại lâm sàng?
• Những phát hiện di truyền đã phân loại lại một số phản ứng đặc ứng thành có thể dự đoán được như thế nào?
• Tại sao những phản ứng này rất khó phát hiện trước khi đưa ra thị trường?

Key concepts

• Phân loại Loại A so với Loại B
• Tính nhạy cảm phụ thuộc vật chủ
• Sự hình thành chất chuyển hóa phản ứng
• Các giả thuyết miễn dịch (hapten và nguy hiểm)
• Khởi phát chậm và hiện tượng tái thách thức
• Phân loại lại di truyền các phản ứng đặc ứng

Key theories

Giả thuyết hapten và chất chuyển hóa phản ứng

Nhiều phản ứng đặc ứng được đề xuất bắt đầu khi một loại thuốc được hoạt hóa sinh học thành một chất chuyển hóa có hoạt tính hóa học liên kết cộng hóa trị với protein, tạo thành các kháng nguyên mới (hapten) mà hệ thống miễn dịch nhận ra, liên kết quá trình chuyển hóa với tổn thương qua trung gian miễn dịch.

Mechanisms

Các phản ứng đặc ứng được cho là phát sinh từ sự hội tụ của các yếu tố vật chủ hơn là một nguyên nhân duy nhất. Một điểm chung là sự hoạt hóa sinh học của thuốc thành một chất chuyển hóa phản ứng liên kết cộng hóa trị với protein; các protein biến đổi này, cùng với các tín hiệu căng thẳng tế bào, có thể được hệ thống miễn dịch nhận diện là vật lạ, gây ra một đáp ứng thích nghi. Việc đáp ứng này có gây tổn thương hay không phụ thuộc vào các yếu tố cá nhân như loại HLA, điều hòa miễn dịch và khả năng giải độc. Khung này giúp giải thích tại sao các phản ứng lại hiếm gặp, thường chậm trễ và tập trung ở những vật chủ dễ bị tổn thương.

Clinical relevance

Các phản ứng đặc ứng gây ra một số tác hại nghiêm trọng nhất do thuốc, bao gồm tổn thương gan nặng và các phản ứng da nghiêm trọng, và tính không thể dự đoán của chúng trong lịch sử đã dẫn đến việc thu hồi thuốc. Mục này giải thích các cơ chế và cách nghiên cứu di truyền đang làm cho một số phản ứng trở nên có thể dự đoán được, chỉ dành cho mục đích đánh giá giáo dục; nó không cung cấp hướng dẫn chẩn đoán, phòng ngừa hoặc quản lý ở từng cá nhân.

Epidemiology

Theo định nghĩa, các phản ứng đặc ứng rất hiếm, thường ảnh hưởng đến ít hơn một trong một nghìn hoặc một trong mười nghìn cá thể tiếp xúc, điều này có nghĩa là chúng thường không được phát hiện trong các thử nghiệm tiền thị trường và chỉ xuất hiện khi được sử dụng rộng rãi. Tần suất thấp của chúng khiến việc nghiên cứu cơ chế và di truyền trở nên khó khăn và thúc đẩy các hợp tác quốc tế để tập hợp đủ các trường hợp.

Evidence & guidelines

Bằng chứng chủ yếu là các đánh giá cơ chế, các nghiên cứu phát hiện trường hợp-đối chứng, và ngày càng nhiều, các nghiên cứu liên kết di truyền đã liên kết các alen HLA cụ thể với các phản ứng đặc ứng cụ thể. Thử nghiệm ngẫu nhiên PREDICT-1 cho thấy một phản ứng như vậy, quá mẫn abacavir, có thể được ngăn ngừa bằng sàng lọc di truyền, minh họa con đường từ đặc ứng đến có thể dự đoán được; những phát hiện như vậy cung cấp thông tin cho các hướng dẫn của liên minh nằm ngoài phạm vi cá nhân hóa của tài liệu tham khảo này.

History

Trong phần lớn thế kỷ XX, các phản ứng đặc ứng được coi là những sự kiện thực sự ngẫu nhiên không có lời giải thích rõ ràng. Các giả thuyết về chất chuyển hóa phản ứng và hapten đã cung cấp một khung hóa học và miễn dịch học, và việc phát hiện vào những năm 2000 về các liên kết HLA mạnh mẽ đối với các phản ứng abacavir, carbamazepine và allopurinol cho thấy một số phản ứng đặc ứng có cơ sở di truyền xác định, làm thay đổi triển vọng của lĩnh vực này.

Debates

Các phản ứng đặc ứng chủ yếu là qua trung gian miễn dịch hay chuyển hóa?

Sự hình thành chất chuyển hóa phản ứng và miễn dịch thích nghi không loại trừ lẫn nhau, và có những cuộc thảo luận đang diễn ra về mức độ đóng góp của mỗi yếu tố đối với các loại thuốc và loại phản ứng khác nhau, cũng như vai trò của căng thẳng tế bào và tín hiệu nguy hiểm.

Key figures

• Jack Uetrecht
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• uetrecht-2007
• park-2005
• chung-2004

Frequently asked questions

Tại sao các phản ứng đặc ứng được gọi là không thể dự đoán?

Bởi vì chúng không tuân theo dược lý đã biết của thuốc và chỉ xảy ra ở một tỷ lệ nhỏ, phụ thuộc vào vật chủ, nên chúng không thể được dự đoán chỉ từ liều lượng; tuy nhiên, các dấu hiệu di truyền hiện đang làm cho một số trong số chúng có thể dự đoán được.

Các phản ứng đặc ứng có phụ thuộc vào liều lượng không?

Liều lượng không phải là yếu tố quyết định chính, điều này phân biệt chúng với các phản ứng Loại A, nhưng việc tiếp xúc vẫn cần thiết; các yếu tố thúc đẩy chính là các yếu tố đặc thù của vật chủ như loại miễn dịch và chuyển hóa.