Độc tính qua trung gian miễn dịch và chất chuyển hóa phản ứng

Độc tính qua trung gian miễn dịch và chất chuyển hóa phản ứng mô tả một con đường cơ chế tác động xuyên suốt các hệ cơ quan: thuốc được hoạt hóa sinh học thành các chất chuyển hóa phản ứng hóa học liên kết với protein tế bào, và các sản phẩm cộng hợp thuốc-protein tạo thành có thể vừa gây tổn thương tế bào trực tiếp vừa kích hoạt phản ứng miễn dịch. Con đường này là trung tâm của nhiều phản ứng thuốc có hại không điển hình, phụ thuộc vào vật chủ.

Definition

Độc tính của chất chuyển hóa phản ứng là tổn thương khởi phát khi các enzyme chuyển hóa thuốc chuyển đổi một loại thuốc thành một chất phản ứng hóa học liên kết cộng hóa trị với các đại phân tử tế bào; độc tính qua trung gian miễn dịch xảy ra khi các sản phẩm cộng hợp thuốc-protein như vậy (hoặc bản thân thuốc) được hệ thống miễn dịch thích ứng nhận diện, tạo ra quá mẫn hoặc tổn thương cơ quan do miễn dịch.

Scope

Mục này bao gồm sự hình thành các chất chuyển hóa phản ứng thông qua hoạt hóa sinh học của thuốc, liên kết cộng hóa trị với protein, giả thuyết hapten và các giả thuyết liên quan liên kết các sản phẩm cộng hợp với sự nhận diện miễn dịch, và cách các cơ chế này làm nền tảng cho các độc tính không điển hình ở các cơ quan như gan và da. Đây là một tổng quan giáo dục-tham khảo về cơ chế, không phải hướng dẫn lâm sàng về chẩn đoán hoặc điều trị.

Core questions

• Các chất chuyển hóa phản ứng được hình thành như thế nào trong quá trình chuyển hóa thuốc?
• Liên kết cộng hóa trị của các chất chuyển hóa phản ứng dẫn đến tổn thương tế bào bằng cách nào?
• Các sản phẩm cộng hợp thuốc-protein kích thích phản ứng miễn dịch bằng những cơ chế nào?
• Tại sao các phản ứng này lại không điển hình, chỉ ảnh hưởng đến một số cá thể tiếp xúc?

Key concepts

• Hoạt hóa sinh học của thuốc
• Các chất chuyển hóa phản ứng
• Liên kết cộng hóa trị với protein (hình thành sản phẩm cộng hợp)
• Cạn kiệt và giải độc glutathione
• Hình thành hapten và nhận diện miễn dịch
• Phản ứng thuốc có hại không điển hình
• Tính nhạy cảm liên quan đến HLA

Key theories

Giả thuyết Hapten

Một loại thuốc hoặc chất chuyển hóa phản ứng hóa học quá nhỏ để tự nó có tính sinh miễn dịch nhưng, bằng cách liên kết cộng hóa trị với protein của vật chủ, tạo thành một phức hợp hapten-protein mà hệ thống miễn dịch thích ứng có thể nhận diện là vật lạ, khởi phát phản ứng thuốc qua trung gian miễn dịch.

Mechanisms

Nhiều loại thuốc được chuyển hóa bởi các enzyme như họ cytochrome P450 thành các chất trung gian phản ứng. Thông thường, chúng được giải độc, ví dụ bằng cách liên hợp với glutathione, nhưng khi quá trình giải độc bị quá tải hoặc bị hạn chế về mặt di truyền, các chất chuyển hóa phản ứng sẽ liên kết cộng hóa trị với protein và các đại phân tử khác (Williams & Park, 2002). Liên kết cộng hóa trị có thể trực tiếp làm suy giảm chức năng tế bào và, bằng cách làm thay đổi protein của vật chủ, tạo ra các kháng nguyên mới. Theo giả thuyết hapten, các sản phẩm cộng hợp thuốc-protein này được hệ thống miễn dịch thích ứng nhận diện, liên kết hoạt hóa sinh học với quá mẫn qua trung gian miễn dịch và tổn thương cơ quan (Naisbitt et al., 2001). Bởi vì kết quả phụ thuộc vào sự cân bằng giữa hoạt hóa sinh học, giải độc và khả năng đáp ứng miễn dịch của từng cá thể, bao gồm kiểu gen HLA, các phản ứng này là không điển hình, chỉ xảy ra ở một số ít người tiếp xúc (Uetrecht, 2019; Russmann et al., 2010).

Clinical relevance

Khung cơ chế này giải thích một phần lớn các phản ứng thuốc có hại không điển hình, bao gồm nhiều trường hợp tổn thương gan do thuốc và quá mẫn da nghiêm trọng, và nó thúc đẩy việc sàng lọc các loại thuốc ứng cử viên về khả năng hình thành chất chuyển hóa phản ứng trong quá trình phát triển. Mục này mô tả cách độc tính qua trung gian miễn dịch và chất chuyển hóa phản ứng được khái niệm hóa và nghiên cứu, và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Các phản ứng do con đường này gây ra thường hiếm gặp trên mỗi bệnh nhân và phần lớn không phụ thuộc vào liều lượng, nhưng chúng chiếm một phần quan trọng trong các phản ứng thuốc có hại không điển hình nghiêm trọng và các trường hợp thuốc bị rút khỏi thị trường sau khi lưu hành. Sự xuất hiện của chúng bị điều hòa mạnh mẽ bởi các yếu tố vật chủ, và một số alen HLA nhất định có liên quan đến nguy cơ tăng đáng kể đối với các loại thuốc cụ thể (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019).

History

Ý tưởng rằng các chất chuyển hóa phản ứng, chứ không phải thuốc gốc, là nguyên nhân của nhiều độc tính đã xuất hiện từ nghiên cứu chuyển hóa thuốc vào giữa và cuối thế kỷ XX, với hoạt hóa sinh học acetaminophen và cạn kiệt glutathione là một ví dụ điển hình. Giả thuyết hapten đã kết nối hóa học này với miễn dịch học, và các phát hiện dược di truyền sau này, đặc biệt là các liên kết HLA, đã giúp giải thích bản chất không điển hình, phụ thuộc vào vật chủ của các phản ứng này (Williams & Park, 2002; Naisbitt et al., 2001; Russmann et al., 2010).

Debates

Liệu sự hình thành chất chuyển hóa phản ứng có đủ để gây độc tính không điển hình không?

Các chất chuyển hóa phản ứng và liên kết cộng hóa trị có liên quan chặt chẽ với các phản ứng không điển hình, tuy nhiên nhiều loại thuốc tạo ra chúng lại được dung nạp tốt, vì vậy việc hoạt hóa sinh học là cần thiết, đủ, hay chỉ là một thành phần bên cạnh các yếu tố miễn dịch và vật chủ vẫn còn đang được tranh luận.

Key figures

• B. Kevin Park
• Dean J. Naisbitt
• Dominic P. Williams
• Jack Uetrecht

Seminal works

• williams2002
• naisbitt2001

Frequently asked questions

Chất chuyển hóa phản ứng là gì?

Đó là một sản phẩm phản ứng hóa học được hình thành khi cơ thể chuyển hóa một loại thuốc. Thay vì được đào thải an toàn, nó có thể liên kết với protein và các phân tử khác trong tế bào, điều này có thể gây tổn thương hoặc kích hoạt phản ứng miễn dịch.

Giả thuyết hapten là gì?

Nó đề xuất rằng một loại thuốc hoặc chất chuyển hóa phản ứng nhỏ, không thể tự mình kích hoạt phản ứng miễn dịch, trở nên có tính sinh miễn dịch bằng cách liên kết với một protein của vật chủ. Cấu trúc thuốc-protein kết hợp sau đó được hệ thống miễn dịch nhận diện là vật lạ, dẫn đến phản ứng thuốc qua trung gian miễn dịch.