Tái tổ hợp tương đồng và Nối đầu không tương đồng

Đứt gãy sợi đôi cắt đứt cả hai sợi của chuỗi xoắn kép DNA và, nếu được sửa chữa sai, có thể gây mất vật liệu di truyền hoặc tái sắp xếp nhiễm sắc thể. Các tế bào sửa chữa những đứt gãy này bằng hai con đường chính: tái tổ hợp tương đồng, sao chép trình tự từ một khuôn mẫu tương đồng nguyên vẹn và phần lớn không gây lỗi, và nối đầu không tương đồng, nối trực tiếp các đầu bị đứt và có thể hoạt động bất cứ lúc nào nhưng có thể gây ra những thay đổi nhỏ tại điểm nối.

Definition

Tái tổ hợp tương đồng (HR) sửa chữa đứt gãy sợi đôi bằng cách sử dụng một trình tự DNA tương đồng, điển hình là nhiễm sắc tử chị em, làm khuôn mẫu để tổng hợp lại chính xác, trong khi nối đầu không tương đồng (NHEJ) sửa chữa chúng bằng cách nối trực tiếp các đầu bị đứt với yêu cầu rất ít hoặc không có sự tương đồng trình tự.

Scope

Mục này so sánh hai con đường sửa chữa đứt gãy sợi đôi, bao gồm các bước của từng con đường, vai trò của việc cắt bỏ đầu trong việc định hướng lựa chọn con đường, và ảnh hưởng của pha chu kỳ tế bào đến con đường nào chiếm ưu thế. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Mỗi con đường sửa chữa đứt gãy sợi đôi như thế nào?
• Điều gì quyết định liệu một đứt gãy được sửa chữa bằng tái tổ hợp hay bằng nối đầu?
• Tại sao tái tổ hợp tương đồng thường chính xác và nối đầu đôi khi không?
• Chu kỳ tế bào ảnh hưởng đến việc lựa chọn con đường như thế nào?

Key concepts

• Đứt gãy sợi đôi
• Cắt bỏ đầu
• Khuôn mẫu tương đồng (nhiễm sắc tử chị em)
• Xâm nhập sợi
• Nối đầu trực tiếp
• Lựa chọn con đường phụ thuộc chu kỳ tế bào
• Sửa chữa không gây lỗi so với sửa chữa dễ gây lỗi
• Tái sắp xếp nhiễm sắc thể

Mechanisms

Việc lựa chọn con đường phần lớn được xác định bởi việc các đầu bị đứt có được cắt bỏ hay không. Trong nối đầu không tương đồng, các đầu được gắn kết và xử lý tối thiểu sau đó được nối trực tiếp; Lieber mô tả cách con đường này có thể hoạt động trong suốt chu kỳ tế bào và là con đường chủ đạo trong các tế bào động vật có vú, với cái giá là đôi khi làm thay đổi trình tự tại điểm nối. Trong tái tổ hợp tương đồng, các đầu được cắt bỏ để lộ DNA sợi đơn, sau đó xâm nhập vào một khuôn mẫu tương đồng, thường là nhiễm sắc tử chị em, để khởi động quá trình tổng hợp lại chính xác; Jasin và Rothstein trình bày chi tiết cách sử dụng một bản sao nguyên vẹn của trình tự làm cho con đường này phần lớn không gây lỗi. Branzei và Foiani giải thích tại sao sự lựa chọn này lại gắn liền với chu kỳ tế bào: tái tổ hợp tương đồng được ưu tiên trong các pha S và G2 khi có nhiễm sắc tử chị em làm khuôn mẫu, trong khi nối đầu có thể hoạt động khi không có khuôn mẫu như vậy.

Clinical relevance

Các thành phần của tái tổ hợp tương đồng, bao gồm BRCA1 và BRCA2, là các gen ức chế khối u mà sự mất mát của chúng có liên quan đến khuynh hướng ung thư di truyền và với sự nhạy cảm của khối u đối với một số tác nhân gây tổn thương DNA và tác nhân nhắm mục tiêu; mục này mô tả các mối liên hệ này như là nền tảng cơ chế và không phải là hướng dẫn để chẩn đoán hoặc điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

History

Tái tổ hợp tương đồng lần đầu tiên được hiểu thông qua các nghiên cứu di truyền về giảm phân và tái tổ hợp vi sinh vật, và vai trò của nó trong việc sửa chữa đứt gãy sợi đôi nhiễm sắc thể đã được thiết lập ở nấm men và sau đó ở các tế bào động vật có vú. Các thành phần phân tử của nối đầu không tương đồng được xác định một phần thông qua các đột biến nhạy cảm với bức xạ và suy giảm miễn dịch, vì con đường này cũng nối các đứt gãy được tạo ra trong quá trình tái sắp xếp gen kháng thể, và hai con đường này sau đó được đặt trong phản ứng tổn thương DNA rộng hơn.

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

Tại sao tái tổ hợp tương đồng được coi là chính xác hơn nối đầu?

Tái tổ hợp tương đồng sao chép trình tự bị thiếu từ một khuôn mẫu tương đồng nguyên vẹn, thường là nhiễm sắc tử chị em, do đó trình tự ban đầu được phục hồi, trong khi nối đầu không tương đồng nối trực tiếp các đầu và có thể thêm hoặc loại bỏ một vài nucleotide tại điểm nối.

Khi nào tế bào sử dụng mỗi con đường?

Tái tổ hợp tương đồng được ưu tiên trong các pha S và G2 khi có nhiễm sắc tử chị em làm khuôn mẫu, trong khi nối đầu không tương đồng có thể hoạt động trong suốt chu kỳ tế bào, kể cả khi không có khuôn mẫu.