Tổn thương DNA và Cơ chế sửa chữa
DNA liên tục bị biến đổi do các lỗi sao chép và do các tác nhân hóa học, vật lý từ bên trong và bên ngoài tế bào. Tổn thương DNA và các cơ chế sửa chữa là tập hợp các con đường sinh hóa phát hiện những tổn thương này và hoặc sửa chữa chúng hoặc kích hoạt các phản ứng tế bào như ngừng chu kỳ tế bào và chết tế bào. Cùng với nhau, chúng duy trì tính toàn vẹn của bộ gen qua các lần phân chia tế bào và trong suốt vòng đời của một sinh vật.
Definition
Tổn thương DNA và các cơ chế sửa chữa bao gồm các con đường tế bào nhận biết các tổn thương trong DNA, khôi phục trình tự hoặc cấu trúc chính xác nếu có thể, và báo hiệu tổn thương cho bộ máy chu kỳ tế bào, cùng nhau bảo toàn sự ổn định của bộ gen.
Scope
Lĩnh vực này định hướng người đọc đến các loại tổn thương DNA chính và các con đường sửa chữa chủ yếu chống lại chúng: đảo ngược trực tiếp và sửa chữa cắt bỏ các tổn thương bazơ, sửa chữa sai cặp các lỗi sao chép, và hai con đường sửa chữa đứt gãy sợi đôi. Nó cũng bao gồm hệ thống giám sát, phản ứng tổn thương DNA, liên kết việc phát hiện tổn thương với các điểm kiểm soát chu kỳ tế bào và quá trình chết theo chương trình (apoptosis). Đây là một tổng quan tham khảo về các cơ chế; các chủ đề chi tiết được trình bày trong các mục con.
Sub-topics
Core questions
- Các nguồn chính và loại hóa học của tổn thương DNA là gì?
- Các tế bào lựa chọn giữa các con đường sửa chữa khác nhau cho các tổn thương khác nhau như thế nào?
- Việc phát hiện tổn thương được liên kết với việc ngừng chu kỳ tế bào và chết tế bào như thế nào?
- Tại sao sự thất bại của quá trình sửa chữa lại góp phần vào ung thư, lão hóa và bệnh di truyền?
Key concepts
- Tổn thương nội sinh so với ngoại sinh
- Nhận diện tổn thương và lựa chọn con đường
- Đảo ngược trực tiếp và sửa chữa cắt bỏ
- Sửa chữa đứt gãy sợi đôi
- Tín hiệu phản ứng tổn thương DNA
- Các điểm kiểm soát chu kỳ tế bào
- Mất ổn định bộ gen
Key theories
- Duy trì bộ gen và nguồn gốc đa giai đoạn của ung thư
- Các tác nhân nội sinh và môi trường liên tục gây tổn thương DNA, và một mạng lưới các con đường sửa chữa và phản ứng tổn thương hoạt động như một rào cản chống lại sự tích lũy các đột biến; mất đi các cơ chế bảo vệ này là một con đường dẫn đến mất ổn định bộ gen và sinh ung thư.
Mechanisms
Các tổn thương DNA phát sinh từ quá trình thủy phân tự phát (khử purine và khử amin cytosine), quá trình oxy hóa, quá trình alkyl hóa, lỗi sao chép và các tác nhân ngoại sinh như tia cực tím và bức xạ ion hóa; Lindahl đã định lượng mức độ không ổn định hóa học của DNA ngay cả khi không có tác động bên ngoài. Các hệ thống sửa chữa riêng biệt giải quyết các tổn thương riêng biệt: sửa chữa cắt bỏ bazơ loại bỏ các biến đổi bazơ nhỏ, sửa chữa cắt bỏ nucleotide loại bỏ các sản phẩm cộng cồng kềnh làm biến dạng xoắn ốc, sửa chữa sai cặp điều chỉnh các sai cặp bazơ-bazơ và các vòng chèn/xóa còn lại sau quá trình sao chép, và các đứt gãy sợi đôi được sửa chữa bằng tái tổ hợp tương đồng hoặc nối đầu không tương đồng. Nằm trên các con đường này là phản ứng tổn thương DNA, trong đó các kinase cảm biến truyền tín hiệu đến các yếu tố thực hiện làm dừng chu kỳ tế bào, thúc đẩy sửa chữa, hoặc đưa tế bào vào quá trình chết theo chương trình nếu tổn thương không thể sửa chữa được.
Clinical relevance
Các khiếm khuyết trong các con đường này là nguyên nhân cơ bản của một loạt các tình trạng ở người, bao gồm các hội chứng tiền ung thư, và các con đường tương tự định hình cách các khối u phản ứng với liệu pháp gây tổn thương DNA; lĩnh vực này mô tả các mối liên hệ này như một nền tảng để đánh giá bằng chứng hơn là hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.
History
Lĩnh vực này được xây dựng trong nửa sau thế kỷ XX, từ việc phát hiện ra quá trình quang hoạt hóa và sửa chữa cắt bỏ đến việc phân tích phân tử các con đường chính. Sự nhận thức của Lindahl về sự không ổn định hóa học nội tại của DNA đã định hình lại việc sửa chữa như một nhu cầu thường xuyên hơn là một phản ứng không thường xuyên, và các đánh giá tổng hợp của Hoeijmakers và của Sancar cùng các đồng nghiệp đã tập hợp các con đường riêng biệt lại thành một hệ thống duy trì bộ gen mạch lạc. Giải Nobel Hóa học năm 2015 cho Lindahl, Modrich và Sancar đã công nhận nghiên cứu cơ chế sửa chữa DNA.
Key figures
- Tomas Lindahl
- Aziz Sancar
- Paul Modrich
- Stephen Jackson
- Jan Hoeijmakers
Related topics
Seminal works
- lindahl-1993
- hoeijmakers-2001
- sancar-2004
- jackson-bartek-2009
Frequently asked questions
- Tại sao tế bào cần nhiều con đường sửa chữa khác nhau như vậy?
- Các tổn thương khác nhau có hóa tính và hình học khác nhau, vì vậy tế bào sử dụng các hệ thống chuyên biệt: tổn thương bazơ nhỏ được xử lý bằng sửa chữa cắt bỏ bazơ, các biến dạng cồng kềnh bằng sửa chữa cắt bỏ nucleotide, sai cặp sao chép bằng sửa chữa sai cặp, và đứt gãy sợi đôi bằng tái tổ hợp hoặc nối đầu.
- Sửa chữa DNA liên quan đến ung thư như thế nào?
- Các con đường sửa chữa hoạt động như một rào cản chống lại sự tích lũy các đột biến; khi chúng thất bại, sự mất ổn định bộ gen tăng lên và có thể góp phần vào ung thư, đó là lý do tại sao các khiếm khuyết sửa chữa di truyền làm tăng nguy cơ ung thư.