Các điểm kiểm soát tổn thương DNA và con đường p53

Khi DNA bị tổn thương, tế bào không chỉ sửa chữa tổn thương: nó còn tạm dừng chu kỳ tế bào để có thời gian sửa chữa và, nếu tổn thương nghiêm trọng, có thể kích hoạt sự lão hóa hoặc chết tế bào theo chương trình. Các điểm kiểm soát tổn thương DNA là các mạch giám sát liên kết việc phát hiện tổn thương với các quyết định này, và yếu tố phiên mã p53 là một trung tâm chính mà qua đó phản ứng với nhiều dạng tổn thương được thực hiện.

Definition

Các điểm kiểm soát tổn thương DNA là các con đường truyền tín hiệu phát hiện các tổn thương DNA hoặc sự sao chép bị đình trệ và làm ngừng sự tiến triển của chu kỳ tế bào để cho phép sửa chữa; con đường p53 là một nhánh hạ nguồn trong đó yếu tố phiên mã p53, được kích hoạt thông qua tín hiệu này, điều hòa các gen kiểm soát sự ngừng chu kỳ tế bào, lão hóa và apoptosis.

Scope

Mục này mô tả cách tổn thương được cảm nhận và truyền tín hiệu bởi các kinase ATM và ATR, cách các điểm kiểm soát làm ngừng chu kỳ tế bào, và cách con đường p53 tích hợp các tín hiệu này để thúc đẩy sửa chữa, ngừng hoạt động, lão hóa hoặc apoptosis. Nó coi logic tín hiệu như một tài liệu tham khảo cơ chế và không đưa ra hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào một tế bào cảm nhận tổn thương DNA và chuyển nó thành tín hiệu?
• Các điểm kiểm soát làm ngừng chu kỳ tế bào như thế nào để cho phép sửa chữa?
• Vai trò của p53 trong phản ứng tổn thương là gì?
• Tế bào quyết định giữa ngừng hoạt động, lão hóa và chết như thế nào?

Key concepts

• Logic cảm biến, bộ chuyển đổi, bộ thực thi
• Các kinase ATM và ATR
• Các kinase điểm kiểm soát CHK1 và CHK2
• Các điểm kiểm soát G1/S, intra-S và G2/M
• Ổn định và kích hoạt p53
• Ngừng chu kỳ tế bào
• Lão hóa
• Apoptosis

Key theories

Phản ứng tổn thương DNA như một mạng lưới cảm biến-bộ chuyển đổi-bộ thực thi

Tổn thương DNA được xử lý bởi một mạng lưới tín hiệu trong đó các cảm biến phát hiện tổn thương, các kinase bộ chuyển đổi như ATM và ATR khuếch đại và truyền tín hiệu, và các yếu tố thực thi bao gồm các kinase điểm kiểm soát và p53 thực hiện việc ngừng chu kỳ tế bào, sửa chữa hoặc chết, điều phối phản ứng của tế bào với stress gây độc gen.

Mechanisms

Tổn thương được phát hiện bởi các phức hợp cảm biến kích hoạt các kinase đỉnh ATM và ATR; Bakkenist và Kastan đã chỉ ra rằng ATM được kích hoạt bởi quá trình tự phosphoryl hóa và sự phân ly của một dimer không hoạt động để đáp ứng với các đứt gãy sợi đôi. Các kinase này phosphoryl hóa một tập hợp rộng các cơ chất, được Matsuoka và các đồng nghiệp lập bản đồ ở quy mô lớn, bao gồm các kinase điểm kiểm soát CHK1 và CHK2, làm chậm hoặc ngừng chu kỳ tế bào tại các điểm chuyển tiếp G1/S, intra-S và G2/M để có thời gian sửa chữa. Một yếu tố thực hiện trung tâm là p53: tín hiệu tổn thương ổn định và kích hoạt p53, mà Kruse và Gu mô tả là được điều hòa thông qua biến đổi sau dịch mã và sự luân chuyển, và mà Vousden và Prives mô tả là điều phối một chương trình phiên mã có thể thúc đẩy sự ngừng chu kỳ tế bào, lão hóa hoặc apoptosis tùy thuộc vào ngữ cảnh. Quyết định giữa các kết quả này tích hợp loại và mức độ tổn thương với trạng thái tế bào.

Clinical relevance

Gen mã hóa p53 là một trong những gen bị thay đổi thường xuyên nhất trong ung thư ở người, và việc mất chức năng điểm kiểm soát góp phần gây ra sự bất ổn định bộ gen; trạng thái điểm kiểm soát và p53 cũng ảnh hưởng đến cách các tế bào phản ứng với liệu pháp gây tổn thương DNA. Mục này trình bày các mối liên hệ này như một nền tảng cơ chế chứ không phải là hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

History

Khái niệm điểm kiểm soát được trình bày trong di truyền học nấm men như một cơ chế kiểm soát làm cho các sự kiện chu kỳ tế bào sau này phụ thuộc vào việc hoàn thành các sự kiện trước đó, và việc phát hiện các gen điểm kiểm soát phản ứng với tổn thương đã liên kết nó với sự ổn định bộ gen. Việc xác định p53 lần đầu tiên là một đối tác oncoprotein và sau đó là một gen ức chế khối u, cùng với việc đặt ATM và ATR ở đầu mạng lưới tín hiệu, đã đưa các sợi điểm kiểm soát và p53 lại với nhau thành một phản ứng tổn thương DNA tích hợp.

Key figures

• Stephen Elledge
• Michael Kastan
• Karen Vousden
• Carol Prives
• Wei Gu

Seminal works

• zhou-elledge-2000
• bakkenist-kastan-2003
• vousden-prives-2009

Frequently asked questions

Một điểm kiểm soát chu kỳ tế bào thực sự làm gì khi DNA bị tổn thương?

Nó tạm dừng sự tiến triển của chu kỳ tế bào tại một điểm chuyển tiếp như G1/S hoặc G2/M, cho tế bào thời gian để sửa chữa tổn thương trước khi quá trình sao chép hoặc phân chia diễn ra và các tổn thương được truyền đi.

Tại sao p53 được gọi là người bảo vệ bộ gen?

Bởi vì tín hiệu tổn thương kích hoạt p53 để kích hoạt sự ngừng chu kỳ tế bào, lão hóa hoặc apoptosis, ngăn chặn các tế bào có DNA bị tổn thương phân chia; vai trò bảo vệ này là lý do tại sao việc mất chức năng p53 rất phổ biến trong ung thư.