Các Kinase Điểm Kiểm Soát và Đáp Ứng Tổn Thương DNA

Các điểm kiểm soát chu kỳ tế bào là các cơ chế giám sát giúp tạm dừng quá trình phân chia khi bộ gen bị tổn thương hoặc quá trình sao chép chưa hoàn tất, tạo thời gian cho tế bào sửa chữa trước khi tiếp tục. Đáp ứng tổn thương DNA (DDR) là mạng lưới tín hiệu phát hiện các tổn thương và truyền cảnh báo thông qua các kinase đỉnh và kinase thực hiện, điều phối việc tạm dừng, sửa chữa và, khi cần thiết, gây chết tế bào.

Definition

Đáp ứng tổn thương DNA là một mạng lưới truyền tín hiệu trong đó các protein cảm biến phát hiện các tổn thương DNA hoặc quá trình sao chép bị đình trệ và kích hoạt các kinase điểm kiểm soát làm ngừng chu kỳ tế bào và thúc đẩy sửa chữa, và bản thân các điểm kiểm soát là các điểm được điều hòa mà tại đó sự tiến triển bị chặn cho đến khi các điều kiện được khắc phục.

Scope

Mục này bao gồm cách thức phát hiện tổn thương DNA, cách tín hiệu được truyền bởi các kinase ATM, ATR, CHK1 và CHK2, cách các tín hiệu này thực thi các điểm kiểm soát G1/S, nội S và G2/M, và cách đáp ứng được tích hợp với sửa chữa DNA và con đường p53. Đây là một mục tham khảo cơ chế, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Một tế bào phát hiện các loại tổn thương DNA khác nhau như thế nào?
• Tín hiệu tổn thương được khuếch đại và truyền đến bộ máy chu kỳ tế bào như thế nào?
• Điều gì phân biệt các điểm kiểm soát G1/S, nội S và G2/M?
• Khi nào đáp ứng chuyển từ tạm dừng và sửa chữa sang chết tế bào?

Key concepts

• Các cảm biến, bộ chuyển đổi và bộ thực hiện của DDR
• Các kinase đỉnh ATM và ATR
• Các kinase thực hiện CHK1 và CHK2
• Các điểm kiểm soát G1/S, nội S và G2/M
• Nhánh điểm kiểm soát phụ thuộc p53
• Sự liên kết của các điểm kiểm soát với sửa chữa DNA
• Mất ổn định bộ gen khi các điểm kiểm soát thất bại

Mechanisms

Các đứt gãy sợi đôi chủ yếu kích hoạt kinase ATM, trong khi DNA sợi đơn tại các chạc sao chép bị đình trệ kích hoạt ATR; các kinase đỉnh này phosphoryl hóa các mạng lưới cơ chất lớn và lần lượt liên kết với các kinase thực hiện CHK2 và CHK1 (Matsuoka et al., 2007). Các kinase thực hiện và ATM/ATR nhắm mục tiêu vào bộ máy chu kỳ tế bào để thực thi việc tạm dừng tại ranh giới G1/S, trong pha S và tại chuyển tiếp G2/M, và chúng ổn định và kích hoạt p53 để tăng cường việc tạm dừng và, nếu cần, kích hoạt quá trình tự hủy tế bào (Elledge, 1996; Vousden & Prives, 2009). Đáp ứng điểm kiểm soát được liên kết chặt chẽ với sửa chữa DNA, bản thân quá trình này được điều hòa qua các pha chu kỳ tế bào để con đường sửa chữa thích hợp hoạt động trong khi quá trình tiến triển bị giữ lại (Branzei & Foiani, 2008; Hoeijmakers, 2001).

Clinical relevance

Các khiếm khuyết di truyền hoặc mắc phải trong các gen DDR gây mất ổn định bộ gen và dễ dẫn đến ung thư, và DDR là khuôn khổ khái niệm để hiểu hoạt động của các liệu pháp gây tổn thương DNA và các tác nhân nhắm mục tiêu vào các kinase điểm kiểm soát (Hoeijmakers, 2001; Vousden & Prives, 2009). Mục này mô tả các cơ chế liên quan đến bệnh tật và liệu pháp và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Nội dung phản ánh nghiên cứu phân tử cơ bản và tích hợp về kiểm soát điểm kiểm soát và đáp ứng tổn thương DNA (Elledge, 1996; Hoeijmakers, 2001; Matsuoka et al., 2007; Branzei & Foiani, 2008). Đây là tài liệu tham khảo cơ chế, không phải hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Khái niệm về các điểm kiểm soát như các điểm tạm dừng được điều hòa đã được trình bày khi các nhà nghiên cứu nhận ra rằng các tế bào chủ động giám sát tính toàn vẹn của bộ gen thay vì tiến triển tự động. Việc xác định ATM và ATR là các cảm biến đỉnh và CHK1/CHK2 là các thực hiện, cùng với việc lập bản đồ các mạng lưới cơ chất rộng lớn của chúng, đã thiết lập bức tranh hiện đại về đáp ứng tổn thương DNA và sự liên kết của nó với sửa chữa và với p53 (Elledge, 1996; Matsuoka et al., 2007).

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Jan H. J. Hoeijmakers
• Karen H. Vousden
• Carol Prives
• Marco Foiani

Seminal works

• elledge-1996
• matsuoka-2007
• hoeijmakers-2001

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa điểm kiểm soát và sửa chữa DNA là gì?

Điểm kiểm soát là một sự tạm dừng chu kỳ tế bào do tín hiệu áp đặt, trong khi sửa chữa DNA là sự điều chỉnh enzym của tổn thương; điểm kiểm soát tạo ra khung thời gian mà trong đó quá trình sửa chữa có thể diễn ra.

ATM và ATR làm gì?

Chúng là các kinase điểm kiểm soát đỉnh phát hiện tổn thương DNA và stress sao chép tương ứng, và khởi xướng chuỗi tín hiệu làm ngừng chu kỳ tế bào và thúc đẩy sửa chữa.