Sửa chữa cắt bỏ nucleotide và Sửa chữa cắt bỏ bazơ

Sửa chữa cắt bỏ loại bỏ một đoạn DNA bị hỏng của một sợi và tổng hợp lại đoạn đó bằng cách sử dụng sợi bổ sung nguyên vẹn làm khuôn mẫu. Hai con đường này chia sẻ logic này nhưng xử lý các tổn thương khác nhau: sửa chữa cắt bỏ bazơ điều chỉnh các tổn thương bazơ nhỏ, không làm biến dạng xoắn ốc, trong khi sửa chữa cắt bỏ nucleotide loại bỏ các tổn thương cồng kềnh, làm biến dạng xoắn ốc như những tổn thương do tia cực tím gây ra. Cả hai đều khôi phục trình tự ban đầu mà không để lại sự thay đổi vĩnh viễn.

Definition

Sửa chữa cắt bỏ bazơ (BER) loại bỏ các bazơ bị hỏng hoặc không phù hợp thông qua một DNA glycosylase và xử lý vị trí không bazơ (abasic site) tạo thành, trong khi sửa chữa cắt bỏ nucleotide (NER) nhận biết các tổn thương cồng kềnh, làm biến dạng xoắn ốc và cắt bỏ một oligonucleotide ngắn chứa tổn thương; cả hai sau đó lấp đầy và hàn gắn khoảng trống bằng cách tổng hợp theo khuôn mẫu và nối.

Scope

Mục này đối chiếu hai con đường sửa chữa cắt bỏ: các cơ chất mà mỗi con đường nhận biết, các enzyme thực hiện nhận biết, cắt bỏ, lấp đầy khoảng trống và nối, và sự phân biệt trong sửa chữa cắt bỏ nucleotide giữa các phân nhóm toàn bộ bộ gen và liên kết phiên mã. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế và không đề cập đến quản lý lâm sàng.

Core questions

• Mỗi con đường nhận biết loại tổn thương nào?
• Sửa chữa cắt bỏ bazơ xử lý một vị trí không bazơ sau khi bazơ bị loại bỏ như thế nào?
• Sửa chữa cắt bỏ nucleotide cắt bỏ một oligonucleotide bị hỏng như thế nào?
• Sự khác biệt giữa NER toàn bộ bộ gen và NER liên kết phiên mã là gì?

Key concepts

• DNA glycosylase
• Vị trí không bazơ (AP) và AP endonuclease
• BER vá ngắn và vá dài
• Các tổn thương cồng kềnh làm biến dạng xoắn ốc
• Cắt đôi trong NER
• NER toàn bộ bộ gen
• NER liên kết phiên mã
• Lấp đầy khoảng trống và nối

Mechanisms

Sửa chữa cắt bỏ bazơ bắt đầu khi một DNA glycosylase nhận biết và loại bỏ một bazơ bị hỏng hoặc không phù hợp, chẳng hạn như uracil hoặc 8-oxoguanine, để lại một vị trí không bazơ; một AP endonuclease sau đó cắt đứt xương sống, một polymerase lấp đầy khoảng trống, và một ligase hàn gắn nó, với các biến thể vá ngắn và vá dài khác nhau về số lượng nucleotide được tổng hợp lại. Krokan và Bjørås mô tả cách con đường này là con đường chính cho các tổn thương bazơ nhỏ, thường xuyên phát sinh từ quá trình oxy hóa, khử amin và alkyl hóa. Sửa chữa cắt bỏ nucleotide thay vào đó nhận biết sự biến dạng xoắn ốc được tạo ra bởi các adduct cồng kềnh và các sản phẩm quang hóa tia cực tím; một phức hợp đa protein xác minh tổn thương, tạo các vết cắt ở hai bên và loại bỏ một oligonucleotide ngắn, sau đó khoảng trống được lấp đầy và hàn gắn. Schärer trình bày chi tiết hai phân nhóm NER: NER toàn bộ bộ gen khảo sát toàn bộ bộ gen để tìm các biến dạng, trong khi NER liên kết phiên mã được kích hoạt khi RNA polymerase bị kẹt tại một tổn thương trong một sợi được phiên mã.

Clinical relevance

Các khiếm khuyết di truyền trong sửa chữa cắt bỏ nucleotide gây ra bệnh khô da sắc tố (xeroderma pigmentosum), với độ nhạy cảm cực cao với tia cực tím và nguy cơ ung thư da cao, và các rối loạn liên quan như hội chứng Cockayne, minh họa tầm quan trọng của các con đường này; mục này trình bày các mối liên hệ đó như một nền tảng cơ chế hơn là hướng dẫn chẩn đoán hoặc chăm sóc cho bất kỳ cá nhân nào.

History

Sửa chữa cắt bỏ là một trong những quá trình sửa chữa đầu tiên được xác định về mặt sinh hóa, với sự nhận ra vào những năm 1960 rằng các tế bào có thể cắt bỏ các đoạn bị tổn thương do tia cực tím và tổng hợp lại chúng. Việc tái tạo sau đó các con đường ở người đã xác định các enzyme liên quan, và sự phân biệt giữa các phân nhóm toàn bộ bộ gen và liên kết phiên mã đã làm rõ tại sao một số hội chứng thiếu hụt sửa chữa ảnh hưởng đến toàn bộ bộ gen trong khi những hội chứng khác chủ yếu ảnh hưởng đến các gen được phiên mã.

Key figures

• Aziz Sancar
• Tomas Lindahl
• Orlando Schärer
• Hans Krokan

Seminal works

• sancar-2004
• scharer-2013
• krokan-bjoras-2013

Frequently asked questions

Sự khác biệt chính giữa sửa chữa cắt bỏ bazơ và sửa chữa cắt bỏ nucleotide là gì?

Sửa chữa cắt bỏ bazơ loại bỏ một bazơ bị hỏng duy nhất và vị trí không bazơ tạo thành đối với các tổn thương nhỏ, không làm biến dạng, trong khi sửa chữa cắt bỏ nucleotide loại bỏ một đoạn nucleotide ngắn xung quanh một tổn thương cồng kềnh, làm biến dạng xoắn ốc như một sản phẩm quang hóa UV.

Sửa chữa liên kết phiên mã là gì?

Đây là một nhánh của sửa chữa cắt bỏ nucleotide được kích hoạt khi RNA polymerase bị kẹt tại một tổn thương trong một sợi được phiên mã, cho phép các tổn thương trong các gen hoạt động được sửa chữa ưu tiên.