Tổn thương DNA và Các con đường sửa chữa

Các tổn thương liên tục đe dọa bộ gen và các con đường enzyme chuyên biệt nhận biết, cắt bỏ và tái tổng hợp DNA bị hư hỏng để giữ cho trình tự nguyên vẹn.

Definition

Các con đường sửa chữa DNA là các hệ thống enzyme phát hiện các loại tổn thương hoặc sai cặp DNA cụ thể và khôi phục trình tự ban đầu, điển hình là bằng cách loại bỏ vùng bị hư hỏng và tái tổng hợp nó bằng cách sử dụng sợi bổ sung hoặc khuôn tương đồng.

Scope

Chủ đề này khảo sát các loại tổn thương DNA chính — biến đổi bazơ, vị trí không bazơ, sản phẩm cộng cồng kềnh, sai cặp bazơ và đứt gãy sợi — và các con đường sửa chữa tương ứng với từng loại: đảo ngược trực tiếp, sửa chữa cắt bỏ bazơ, sửa chữa cắt bỏ nucleotide, sửa chữa sai cặp bazơ và sửa chữa đứt gãy sợi đôi bằng tái tổ hợp tương đồng và nối đầu không tương đồng. Nó đề cập đến logic và các bước của từng con đường, không phải việc quản lý lâm sàng các rối loạn thiếu hụt sửa chữa.

Core questions

• Các loại tổn thương DNA chính là gì và chúng đến từ đâu?
• Một tế bào khớp từng loại tổn thương với con đường sửa chữa phù hợp như thế nào?
• Các bazơ bị hư hỏng đơn lẻ được loại bỏ và thay thế như thế nào mà không làm mất thông tin?
• Các đứt gãy sợi đôi, những tổn thương nguy hiểm nhất, được sửa chữa như thế nào?

Key theories

Các con đường sửa chữa phù hợp với tổn thương

Các tế bào duy trì một số con đường chuyên biệt, mỗi con đường được điều chỉnh cho một loại tổn thương — sửa chữa cắt bỏ bazơ cho các tổn thương bazơ nhỏ, sửa chữa cắt bỏ nucleotide cho các sản phẩm cộng cồng kềnh làm biến dạng xoắn ốc, và sửa chữa sai cặp bazơ cho các lỗi sao chép — để bộ máy phù hợp được huy động đến từng tổn thương.

Khôi phục theo khuôn mẫu

Vì DNA là sợi đôi, hầu hết quá trình sửa chữa loại bỏ đoạn bị hư hỏng khỏi một sợi và sử dụng sợi bổ sung nguyên vẹn (hoặc, đối với các đứt gãy, một sợi đôi tương đồng) làm khuôn mẫu để khôi phục trình tự chính xác.

Mechanisms

Trong sửa chữa cắt bỏ bazơ, một DNA glycosylase loại bỏ một bazơ bị hư hỏng, một endonuclease cắt một khoảng trống, và polymerase và ligase lấp đầy và hàn kín nó. Sửa chữa cắt bỏ nucleotide nhận biết các biến dạng cồng kềnh, cắt bỏ một oligonucleotide ngắn chứa tổn thương và tái tổng hợp khoảng trống. Sửa chữa sai cặp bazơ phát hiện các sai cặp sau sao chép, xác định và loại bỏ sợi mới được tạo ra, và tái tổng hợp nó. Đứt gãy sợi đôi được sửa chữa bằng tái tổ hợp tương đồng, sao chép thông tin bị thiếu từ một sợi đôi chị em, hoặc bằng nối đầu không tương đồng, trực tiếp nối các đầu bị đứt.

Clinical relevance

Các khiếm khuyết di truyền trong các con đường này gây ra các rối loạn đặc trưng bởi sự nhạy cảm với các chất gây đột biến và tăng nguy cơ ung thư, và nhiều liệu pháp điều trị ung thư khai thác các thiếu hụt sửa chữa khối u; mục này coi các liên kết đó là ý nghĩa và không cung cấp hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị.

History

Trong suốt cuối thế kỷ XX, các nhà hóa sinh đã phân tích các con đường sửa chữa riêng biệt hiện đã trở thành tiêu chuẩn trong sách giáo khoa — sửa chữa cắt bỏ bazơ, sửa chữa cắt bỏ nucleotide và sửa chữa sai cặp bazơ — công trình được công nhận bởi Giải Nobel Hóa học năm 2015 cho Lindahl, Sancar và Modrich vì các nghiên cứu cơ chế về sửa chữa DNA.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

Tại sao đứt gãy sợi đôi đặc biệt nguy hiểm?

Cả hai sợi bị cắt đứt cùng một lúc, vì vậy không có sợi bổ sung nguyên vẹn nào gần đó để làm khuôn mẫu sửa chữa; sửa chữa sai có thể gây ra các xóa lớn hoặc sắp xếp lại nhiễm sắc thể.

Sửa chữa sai cặp bazơ biết bazơ nào sai như thế nào?

Nó nhắm mục tiêu vào sợi mới được tổng hợp, sợi này mang các tín hiệu thoáng qua phân biệt nó với khuôn mẫu, do đó bazơ chính xác ban đầu được bảo toàn.