Các Dạng và Nguồn Gây Hư Hại DNA

Hư hại DNA là bất kỳ thay đổi nào đối với cấu trúc hóa học của DNA khác với trạng thái bình thường, không bị hư hại. Nó phát sinh từ cả các tác nhân bên trong tế bào, như các loại oxy phản ứng và sự không ổn định vốn có của phân tử DNA, và từ các tác nhân bên ngoài, như tia cực tím, bức xạ ion hóa và các chất gây đột biến hóa học. Việc phân loại các tổn thương theo hóa tính và nguồn gốc của chúng giải thích tại sao tế bào cần một số con đường sửa chữa riêng biệt.

Definition

Hư hại DNA đề cập đến các biến đổi hóa học hoặc cấu trúc của DNA, bao gồm các bazơ bị biến đổi hoặc bị mất, các vị trí không bazơ, các đứt gãy sợi đơn và sợi đôi, và các liên kết chéo giữa hoặc trong sợi, được tạo ra bởi các quá trình nội sinh hoặc bởi các tác nhân vật lý và hóa học ngoại sinh.

Scope

Mục này khảo sát các loại tổn thương DNA chính, từ các biến đổi bazơ và các vị trí không bazơ đến các đứt gãy sợi đơn và sợi đôi và các liên kết chéo, cũng như các nguồn nội sinh và ngoại sinh tạo ra chúng. Nó xem xét hư hại như đầu vào của hệ thống sửa chữa; các con đường loại bỏ các tổn thương này được đề cập trong các mục liên quan.

Core questions

• DNA có thể chịu đựng những loại tổn thương hóa học nào?
• Những nguồn nào là nội sinh và những nguồn nào là ngoại sinh?
• Tần suất hư hại DNA tự phát, nội tại là bao nhiêu?
• Tại sao loại tổn thương lại quyết định con đường sửa chữa nào được kích hoạt?

Key concepts

• Hư hại nội sinh
• Hư hại ngoại sinh
• Tổn thương bazơ do oxy hóa
• Khử purin và khử amin
• Alkyl hóa
• Dimer pyrimidine
• Đứt gãy sợi đơn và sợi đôi
• Liên kết chéo giữa các sợi

Key theories

Tính không ổn định hóa học nội tại của DNA

DNA không trơ về mặt hóa học: quá trình thủy phân tự phát gây ra sự khử purin và khử amin với tốc độ đáng kể, do đó một phần đáng kể hư hại phát sinh từ sự không ổn định của chính phân tử chứ không phải từ các tác nhân bên ngoài, khiến việc sửa chữa trở thành một yêu cầu liên tục.

Mechanisms

Hư hại nội sinh bao gồm sự mất bazơ do thủy phân (khử purin) và sự khử amin của cytosine thành uracil, các tổn thương oxy hóa như 8-oxoguanine được tạo ra bởi các loại oxy phản ứng từ quá trình trao đổi chất, và các lỗi sao chép; Lindahl đã chỉ ra rằng các phản ứng tự phát này xảy ra đủ thường xuyên để tự đe dọa tính toàn vẹn của bộ gen. Các nguồn ngoại sinh bổ sung thêm các tổn thương: tia cực tím tạo ra các dimer pyrimidine cyclobutane và các sản phẩm quang 6-4 làm biến dạng xoắn kép, bức xạ ion hóa tạo ra các đứt gãy sợi bao gồm đứt gãy sợi đôi, và các tác nhân hóa học tạo ra các bazơ bị alkyl hóa, các adduct cồng kềnh và các liên kết chéo. Bởi vì các tổn thương này khác nhau về hóa tính và mức độ làm biến dạng xoắn kép, chúng được nhận diện và xử lý bởi các hệ thống sửa chữa khác nhau, đó là lý do tại sao loại và nguồn hư hại là nguyên tắc tổ chức cho phần còn lại của lĩnh vực này.

Clinical relevance

Phổ hư hại DNA là cơ sở cho các tác động gây đột biến và gây ung thư của các tác nhân như khói thuốc lá, tiếp xúc với tia cực tím và bức xạ ion hóa, và việc cố ý gây ra hư hại là nền tảng của xạ trị và nhiều liệu pháp hóa trị; mục này mô tả các mối quan hệ đó như một nền tảng cơ chế và không phải là lời khuyên về việc tiếp xúc hoặc điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

History

Công trình ban đầu chủ yếu xem xét đột biến như một phản ứng với các tác nhân gây đột biến bên ngoài, nhưng việc nhận ra rằng DNA tự phân hủy đã định hình lại hư hại như một quá trình nội tại không thể tránh khỏi. Tổng hợp của Lindahl năm 1993 về tốc độ phân hủy thủy phân và oxy hóa đã xác định quy mô của hư hại nội sinh, và các đánh giá tổng hợp sau này đã đặt toàn bộ danh mục các tổn thương và nguồn gốc của chúng vào khuôn khổ duy trì bộ gen.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• ciccia-elledge-2010

Frequently asked questions

Phần lớn hư hại DNA có đến từ môi trường không?

Không. Một phần lớn hư hại DNA là nội sinh, phát sinh từ sự không ổn định hóa học của chính DNA và từ các loại oxy phản ứng được tạo ra bởi quá trình trao đổi chất bình thường, ngoài các tác nhân ngoại sinh như tia cực tím và bức xạ.

Tại sao đứt gãy sợi đôi được coi là đặc biệt nguy hiểm?

Đứt gãy sợi đôi cắt đứt cả hai sợi của xoắn kép cùng một lúc, do đó không có sợi bổ sung nguyên vẹn nào để sao chép tại vị trí đó; nếu được sửa chữa sai, nó có thể gây ra sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể, đó là lý do tại sao các con đường chuyên biệt xử lý nó.