Chuyển đổi kiểu hình là gì?

Đó là sự thay đổi tạm thời trong trạng thái chuyển hóa hiệu quả của bệnh nhân do một loại thuốc tương tác gây ra; ví dụ, một chất ức chế enzyme mạnh có thể làm cho một người chuyển hóa bình thường về mặt di truyền hoạt động như một người chuyển hóa kém khi chất ức chế đó có mặt.

Tại sao kiểu gen không đủ để dự đoán tác dụng của một tương tác?

Vì các chất ức chế hoặc cảm ứng dùng đồng thời có thể ghi đè lên hoạt động dự kiến từ kiểu gen đơn thuần, nên bức tranh kết hợp thuốc-gen-thuốc, chứ không phải kiểu gen đơn thuần, xác định mức độ phơi nhiễm thuốc thực tế.

Dược động học tương tác thuốc

Tương tác thuốc và biến thể di truyền thường tác động lên cùng một loại enzyme và chất vận chuyển, do đó kiểu gen có thể khuếch đại, che giấu hoặc điều chỉnh một tương tác. Chủ đề này xem xét cách biến thể dược động học tương tác với các loại thuốc được dùng đồng thời, bao gồm hiện tượng chuyển đổi kiểu hình (phenoconversion), trong đó một loại thuốc ức chế hoặc cảm ứng chuyển đổi một người chuyển hóa bình thường về mặt di truyền thành một người chuyển hóa bất thường về mặt chức năng.

Tìm chủ đề với PaperMindSắp ra mắtFind papers & topics

Tools & resources

Tải xuống bản trình chiếu

Learn & explore

VideoSắp ra mắt

Definition

Dược động học tương tác thuốc là nghiên cứu về cách biến thể di truyền trong các enzyme chuyển hóa thuốc, chất vận chuyển và mục tiêu điều chỉnh mức độ và tác dụng lâm sàng của các tương tác giữa các loại thuốc được dùng đồng thời.

Scope

Mục này bao gồm sự chồng chéo giữa dược di truyền học và tương tác thuốc: các con đường chuyển hóa chung, khái niệm chuyển đổi kiểu hình, và cách kiểu gen thay đổi ý nghĩa lâm sàng của một tương tác. Nó giải thích tại sao việc dự đoán kết quả tương tác có thể yêu cầu cả kiểu gen và danh sách thuốc dùng đồng thời. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc kê đơn đồng thời.

Core questions

Kiểu gen và thuốc dùng đồng thời cùng nhau xác định mức độ phơi nhiễm thuốc của bệnh nhân như thế nào?
Chuyển đổi kiểu hình là gì và khi nào nó quan trọng?
Tại sao cùng một tương tác có thể quan trọng về mặt lâm sàng ở một kiểu gen và không đáng kể ở một kiểu gen khác?
Các tác dụng kết hợp thuốc-gen-thuốc được nghiên cứu và mô tả như thế nào?

Key concepts

Chuyển đổi kiểu hình
Các con đường CYP và chất vận chuyển chung
Ức chế và cảm ứng enzyme
Các tác dụng kết hợp thuốc-gen-thuốc
Kiểu hình chuyển hóa dự đoán so với quan sát
Tương tác phụ thuộc vào chất chuyển hóa hoạt động

Mechanisms

Hầu hết các tương tác quan trọng về mặt lâm sàng và nhiều tác dụng dược di truyền hội tụ trên một tập hợp nhỏ các enzyme chuyển hóa và chất vận chuyển. Khi một chất ức chế chặn một enzyme, một bệnh nhân có kiểu gen chức năng đầy đủ có thể hoạt động như một người chuyển hóa kém, một sự thay đổi được gọi là chuyển đổi kiểu hình; ngược lại, một chất cảm ứng có thể làm tăng độ thanh thải và bù đắp khả năng giảm di truyền. Do đó, mức độ phơi nhiễm ròng phụ thuộc vào sự tương tác của kiểu gen với thuốc dùng đồng thời. Đối với các tiền chất cần kích hoạt enzyme, logic tương tự có thể làm giảm hiệu quả thay vì tăng độc tính, vì dạng hoạt động không được hình thành.

Clinical relevance

Vì các tương tác và kiểu gen có chung con đường, việc chỉ xem xét một yếu tố có thể đưa ra một bức tranh không đầy đủ về mức độ phơi nhiễm thuốc của bệnh nhân, điều này liên quan đến cách hiểu về nguy cơ phản ứng bất lợi. Chủ đề này giải thích các tác dụng kết hợp đó để đánh giá giáo dục về bằng chứng và cơ chế; nó không phải là nguồn cung cấp lời khuyên về kê đơn đồng thời, liều lượng hoặc quản lý tương tác cho từng cá nhân.

Epidemiology

Các enzyme thường xuyên liên quan nhất, chẳng hạn như CYP2D6, CYP2C19 và CYP3A, vừa có tính đa hình cao vừa là mục tiêu thường xuyên của các loại thuốc ức chế và cảm ứng, do đó cơ hội cho các tác dụng kết hợp thuốc-gen-thuốc là phổ biến trong đa trị liệu. Tần suất của các alen liên quan khác nhau giữa các quần thể, và tỷ lệ mắc các loại thuốc dùng đồng thời tương tác khác nhau tùy theo môi trường lâm sàng.

Evidence & guidelines

Bằng chứng đến từ các nghiên cứu dược động học, các đánh giá cơ chế và các hướng dẫn của liên minh ngày càng lưu ý đến sự chuyển đổi kiểu hình khi dịch kiểu gen sang kiểu hình, ví dụ trong hướng dẫn về cơ chất CYP2D6 và CYP2C19. Các tài liệu này mô tả cách các tác dụng kết hợp được tính đến về nguyên tắc và nằm ngoài phạm vi cá nhân hóa của tài liệu tham khảo này.

History

Khi dược di truyền học cytochrome P450 phát triển vào những năm 1990 và 2000, rõ ràng là kiểu hình dự đoán từ kiểu gen đơn thuần có thể bị ghi đè bởi các loại thuốc tương tác. Khái niệm chuyển đổi kiểu hình đã được nêu ra để nắm bắt điều này, và các hướng dẫn thực hiện hiện đại đã bắt đầu kết hợp thuốc dùng đồng thời khi suy ra trạng thái chuyển hóa, phản ánh sự tích hợp khoa học tương tác với dược di truyền học.

Debates

Việc dịch kiểu gen sang kiểu hình có nên thường xuyên kết hợp thuốc dùng đồng thời không?: Chuyển đổi kiểu hình có thể thay đổi đáng kể trạng thái chuyển hóa dự đoán, nhưng việc tính toán một cách có hệ thống mọi loại thuốc tương tác là phức tạp; mức độ mà các hướng dẫn và công cụ hỗ trợ quyết định nên chính thức hóa điều này vẫn đang được thảo luận.

Key figures

Grant Wilkinson
Richard Weinshilboum
Howard McLeod
J. Kevin Hicks

Seminal works

wilkinson-2005
wang-2011

Frequently asked questions

Chuyển đổi kiểu hình là gì?: Đó là sự thay đổi tạm thời trong trạng thái chuyển hóa hiệu quả của bệnh nhân do một loại thuốc tương tác gây ra; ví dụ, một chất ức chế enzyme mạnh có thể làm cho một người chuyển hóa bình thường về mặt di truyền hoạt động như một người chuyển hóa kém khi chất ức chế đó có mặt.
Tại sao kiểu gen không đủ để dự đoán tác dụng của một tương tác?: Vì các chất ức chế hoặc cảm ứng dùng đồng thời có thể ghi đè lên hoạt động dự kiến từ kiểu gen đơn thuần, nên bức tranh kết hợp thuốc-gen-thuốc, chứ không phải kiểu gen đơn thuần, xác định mức độ phơi nhiễm thuốc thực tế.