Ức chế và cảm ứng enzyme

Ức chế enzyme và cảm ứng enzyme là hai cơ chế mà qua đó một loại thuốc làm thay đổi độ thanh thải chuyển hóa của một loại thuốc khác bằng cách tác động lên các enzyme chuyển hóa thuốc, chủ yếu là họ cytochrome P450 (CYP). Ức chế làm giảm hoạt động của enzyme và làm tăng nồng độ chất nền của nó; cảm ứng làm tăng lượng hoặc hoạt động của enzyme và làm giảm nồng độ chất nền. Cùng với nhau, chúng chiếm một phần lớn các tương tác thuốc dược động học quan trọng trên lâm sàng.

Definition

Ức chế enzyme là sự giảm hoạt động xúc tác của một enzyme chuyển hóa thuốc do một tác nhân khác gây ra, làm tăng nồng độ chất nền; cảm ứng enzyme là sự tăng biểu hiện hoặc hoạt động của enzyme, thường được điều hòa bởi các thụ thể hạt nhân, làm tăng tốc độ chuyển hóa chất nền và làm giảm nồng độ chất nền.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ sở phân tử của ức chế cạnh tranh, ức chế dựa trên cơ chế (không hồi phục) và ức chế dựa trên chất chuyển hóa; cảm ứng phiên mã của các enzyme chuyển hóa thông qua các thụ thể hạt nhân như PXR và CAR; hướng và diễn biến thời gian của những thay đổi trong nồng độ chất nền; và lý do tại sao những tác động này khác nhau giữa các enzyme. Nó được coi là một chủ đề tương tác chuyển hóa để tham khảo, không phải là hướng dẫn về liều lượng.

Core questions

• Ức chế cạnh tranh và ức chế dựa trên cơ chế khác nhau như thế nào về khởi phát và khả năng đảo ngược?
• Các thụ thể hạt nhân như PXR và CAR thúc đẩy cảm ứng enzyme như thế nào?
• Tại sao ức chế tác động nhanh chóng trong khi cảm ứng phát triển trong vài ngày?
• Enzyme bị ảnh hưởng xác định các chất nền liên quan như thế nào?

Key concepts

• Các enzyme Cytochrome P450 (CYP)
• Ức chế thuận nghịch (cạnh tranh)
• Ức chế dựa trên cơ chế (không hồi phục)
• Cảm ứng enzyme
• Các thụ thể hạt nhân PXR và CAR
• Vai trò của chất nền, chất ức chế và chất cảm ứng
• UDP-glucuronosyltransferases (UGT)
• Diễn biến thời gian của ức chế so với cảm ứng

Mechanisms

Ức chế xảy ra khi một loại thuốc chiếm chỗ hoặc làm bất hoạt một enzyme chuyển hóa một loại thuốc khác. Ức chế thuận nghịch – thường là cạnh tranh – phụ thuộc vào nồng độ của chất ức chế và đảo ngược khi chất ức chế được đào thải, do đó tương tác xuất hiện và biến mất nhanh chóng. Ức chế dựa trên cơ chế (không hồi phục) tạo thành một phức hợp enzyme-chất ức chế ổn định, do đó hoạt động chỉ trở lại khi enzyme mới được tổng hợp, mang lại hiệu quả kéo dài hơn (Tanaka, 1998; Wilkinson, 2005). Cảm ứng hoạt động thông qua điều hòa gen: các chất lạ (xenobiotics) kích hoạt các thụ thể hạt nhân như thụ thể X pregnane (PXR) và thụ thể androstane cấu thành (CAR), làm tăng cường phiên mã của CYP và các enzyme liên hợp; vì nó đòi hỏi tổng hợp protein mới, cảm ứng tích lũy và giảm dần trong vài ngày đến vài tuần (Tolson & Wang, 2010). Ức chế và cảm ứng tương tự cũng ảnh hưởng đến các enzyme liên hợp pha II như UGT (Miners et al., 2023).

Clinical relevance

Ức chế và cảm ứng giải thích tại sao việc thêm hoặc ngừng một loại thuốc có thể làm thay đổi nồng độ của một loại thuốc khác, một chủ đề lặp đi lặp lại trong đánh giá tương tác thuốc và cảnh giác dược. Mục này mô tả các cơ chế và hướng cũng như diễn biến thời gian điển hình của chúng để tham khảo và giáo dục; nó không phải là nguồn cung cấp lời khuyên về liều lượng hoặc điều trị cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết về các cơ chế này dựa trên các đánh giá tường thuật và cơ chế về sinh học cytochrome P450 và enzyme liên hợp cũng như cảm ứng qua trung gian thụ thể hạt nhân. Các cơ quan quản lý duy trì hướng dẫn chuyên biệt về đánh giá in vitro và lâm sàng các tương tác thuốc dựa trên chuyển hóa, điều này định hình cách phân loại các chất ức chế và chất cảm ứng.

History

Khi các đồng phân cytochrome P450 riêng lẻ được đặc trưng từ những năm 1980 trở đi, các chất nền, chất ức chế và chất cảm ứng riêng biệt đã được gán cho từng enzyme, biến các báo cáo tương tác giai thoại thành một khuôn khổ cơ chế. Việc phát hiện sau này rằng các thụ thể hạt nhân PXR và CAR điều chỉnh sự cảm ứng của các enzyme này đã cung cấp lời giải thích phân tử cho nhánh tương tác chuyển hóa chậm hơn, phụ thuộc vào phiên mã.

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Hongbing Wang
• Eiji Tanaka
• John O. Miners

Seminal works

• wilkinson-2005
• tolson-wang-2010
• tanaka-1998

Frequently asked questions

Tại sao ức chế enzyme tác động nhanh hơn cảm ứng?

Ức chế có hiệu lực ngay khi chất ức chế tiếp cận enzyme, nhưng cảm ứng đòi hỏi tế bào phải tạo ra protein enzyme mới, do đó sự khởi phát và kết thúc của nó mất vài ngày đến vài tuần.

Sự khác biệt giữa ức chế cạnh tranh và ức chế dựa trên cơ chế là gì?

Ức chế cạnh tranh là thuận nghịch và giảm dần khi chất ức chế được đào thải, trong khi ức chế dựa trên cơ chế làm bất hoạt enzyme vĩnh viễn, do đó hoạt động bình thường chỉ trở lại sau khi enzyme mới được tổng hợp.