Tương tác thuốc qua trung gian chất vận chuyển

Tương tác thuốc qua trung gian chất vận chuyển xảy ra khi một loại thuốc làm thay đổi hoạt động của protein vận chuyển màng – chẳng hạn như P-glycoprotein hoặc các polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (OATP) – có chức năng di chuyển một loại thuốc khác qua màng tế bào ở ruột, gan, thận hoặc hàng rào máu não. Bằng cách ức chế hoặc cảm ứng các chất vận chuyển hấp thu và đẩy ra này, một loại thuốc gây tương tác có thể làm thay đổi sự hấp thu, phân bố và thải trừ của thuốc bị ảnh hưởng, độc lập với bất kỳ thay đổi nào trong quá trình chuyển hóa.

Definition

Tương tác thuốc qua trung gian chất vận chuyển là sự thay đổi dược động học của một loại thuốc do tác động của một loại thuốc khác lên protein vận chuyển màng, protein này làm trung gian cho sự hấp thu hoặc đẩy ra của loại thuốc đầu tiên qua các hàng rào sinh học.

Scope

Chủ đề này bao gồm các họ chất vận chuyển hấp thu và đẩy ra chính liên quan đến dược động học của thuốc, các mô nơi chúng điều hòa sự hấp thu và thải trừ, cách ức chế hoặc cảm ứng chất vận chuyển làm thay đổi mức độ phơi nhiễm của cơ chất, và cách phân biệt các tương tác này với các tương tác dựa trên enzyme. Đây là một chủ đề tham khảo về cơ chế, không phải hướng dẫn về liều lượng.

Core questions

• Những chất vận chuyển hấp thu và đẩy ra nào ảnh hưởng nhiều nhất đến dược động học của thuốc?
• Việc ức chế hoặc cảm ứng một chất vận chuyển làm thay đổi mức độ phơi nhiễm của cơ chất như thế nào?
• Làm thế nào để phân biệt tương tác chất vận chuyển với tương tác chuyển hóa?
• Ở đâu trong cơ thể các chất vận chuyển này kiểm soát sự hấp thu và thải trừ?

Key concepts

• Chất vận chuyển đẩy ra (P-glycoprotein, BCRP)
• Chất vận chuyển hấp thu (OATP, OAT, OCT)
• Thuốc bị ảnh hưởng (cơ chất) và thuốc gây tương tác
• Các mô hàng rào: ruột, gan, thận, hàng rào máu não
• Ức chế và cảm ứng chất vận chuyển
• Sự chồng chéo giữa vận chuyển và chuyển hóa
• Các chất vận chuyển quan trọng về mặt lâm sàng được quan tâm về mặt quy định

Mechanisms

Các chất vận chuyển màng được phân loại rộng rãi thành các bơm đẩy ra thuộc họ ATP-binding cassette, chẳng hạn như P-glycoprotein và BCRP, và các chất vận chuyển hấp thu thuộc họ solute carrier, chẳng hạn như OATP, OAT và OCT. Chúng được biểu hiện tại các vị trí kiểm soát sự ra vào của thuốc – thành ruột, tế bào gan, ống thận và hàng rào máu não – do đó, việc thay đổi hoạt động của chúng sẽ làm thay đổi vị trí và tốc độ di chuyển của thuốc (International Transporter Consortium, 2010). Một loại thuốc gây tương tác ức chế chất vận chuyển hấp thu có thể làm giảm độ thanh thải ở gan hoặc thận của cơ chất bị ảnh hưởng và làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương, trong khi ức chế sự đẩy ra ở ruột có thể làm tăng hấp thu đường uống; cảm ứng có tác dụng ngược lại. Bởi vì một số loại thuốc được xử lý bởi cả chất vận chuyển và enzyme chuyển hóa, vận chuyển và chuyển hóa thường hoạt động cùng nhau, và các nỗ lực đồng thuận đã lập danh mục các chất vận chuyển có tầm quan trọng lâm sàng lớn nhất (Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

Clinical relevance

Tương tác qua trung gian chất vận chuyển là một nguyên nhân đã được xác định gây ra những thay đổi có ý nghĩa lâm sàng trong mức độ phơi nhiễm thuốc và là một trọng tâm được công nhận trong đánh giá tương tác thuốc và cảnh giác dược. Mục này giải thích sinh học vận chuyển cơ bản để tham khảo và giáo dục; nó mô tả các cơ chế và không phải là nguồn cung cấp khuyến nghị về liều lượng hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Lĩnh vực này được củng cố bởi các báo cáo chuyên đề của Hiệp hội Vận chuyển Quốc tế (International Transporter Consortium), trong đó xác định các chất vận chuyển có tầm quan trọng lâm sàng và cung cấp thông tin về các kỳ vọng quy định để đánh giá các tương tác dựa trên chất vận chuyển trong quá trình phát triển thuốc (International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

History

Mặc dù vận chuyển qua màng đã được nghiên cứu từ lâu trong sinh lý học, vai trò trung tâm của nó trong dược động học và tương tác thuốc đã được củng cố vào những năm 2000, đỉnh điểm là tổng hợp năm 2010 của Hiệp hội Vận chuyển Quốc tế, trong đó coi các chất vận chuyển là yếu tố quyết định sự phát triển thuốc. Các bản cập nhật liên tiếp của hiệp hội đã mở rộng danh sách các chất vận chuyển được coi là quan trọng về mặt lâm sàng.

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

Tương tác chất vận chuyển khác với tương tác enzyme như thế nào?

Tương tác enzyme làm thay đổi tốc độ thuốc được chuyển hóa hóa học, trong khi tương tác chất vận chuyển làm thay đổi cách thuốc được di chuyển qua màng – ảnh hưởng đến sự hấp thu, phân bố trong mô và bài tiết – mà không nhất thiết làm thay đổi quá trình chuyển hóa của nó.

P-glycoprotein có vai trò gì trong tương tác thuốc?

P-glycoprotein là một bơm đẩy ra có chức năng đẩy các thuốc cơ chất ra khỏi tế bào; việc ức chế nó có thể làm tăng sự hấp thu và mức độ phơi nhiễm thuốc trong mô, trong khi cảm ứng nó có thể làm giảm mức độ phơi nhiễm.