Tương tác thuốc dược động học

Tương tác thuốc dược động học xảy ra khi một loại thuốc (chất gây tương tác) làm thay đổi cách cơ thể xử lý một loại thuốc khác (chất bị tương tác) — sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa hoặc thải trừ của nó — khiến lượng thuốc bị tương tác đến vị trí tác dụng và thời gian nó lưu lại ở đó bị thay đổi. Tác dụng nội tại của thuốc không thay đổi; điều thay đổi là nồng độ của nó theo thời gian.

Definition

Tương tác thuốc dược động học là một tương tác trong đó một thuốc gây tương tác làm thay đổi sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa hoặc thải trừ của một thuốc bị tương tác, làm thay đổi nồng độ của thuốc bị tương tác tại vị trí tác dụng mà không trực tiếp thay đổi cơ chế dược lý của nó.

Scope

Chủ đề này bao gồm bốn vị trí cổ điển của tương tác dược động học — hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ — đặc biệt chú trọng đến các tương tác chuyển hóa qua trung gian enzyme chuyển hóa thuốc và các tương tác qua trung gian chất vận chuyển. Nó coi đây là tài liệu tham khảo và cơ chế, khác biệt với các tương tác dược lực học (trong đó nồng độ không thay đổi) và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng hoặc kê đơn.

Core questions

• Bước nào trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa hoặc thải trừ đang bị thay đổi?
• Chất gây tương tác đang ức chế hay cảm ứng một enzyme chuyển hóa hoặc chất vận chuyển?
• Mức độ thay đổi phơi nhiễm của thuốc bị tương tác là bao nhiêu và có ý nghĩa lâm sàng như thế nào?

Key concepts

• Thuốc bị tương tác và thuốc gây tương tác
• Tương tác hấp thu (tạo phức chelat, thay đổi pH, nhu động)
• Phân bố và dịch chuyển liên kết protein huyết tương
• Ức chế và cảm ứng chuyển hóa
• Enzyme Cytochrome P450
• Chất vận chuyển thuốc (P-glycoprotein và các chất khác)
• Phơi nhiễm thuốc (diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian)

Mechanisms

Ở giai đoạn hấp thu, một chất gây tương tác có thể liên kết hoặc tạo phức chelat với thuốc bị tương tác, thay đổi pH dạ dày, hoặc làm thay đổi nhu động ruột, làm thay đổi lượng thuốc được hấp thu. Ở giai đoạn phân bố, sự dịch chuyển khỏi liên kết protein huyết tương có thể làm tăng nồng độ thuốc tự do tạm thời, mặc dù điều này thường không đáng kể về mặt lâm sàng vì sự thanh thải bù trừ. Các tương tác quan trọng nhất về mặt lâm sàng là tương tác chuyển hóa: một chất gây tương tác ức chế enzyme chuyển hóa sẽ làm tăng nồng độ thuốc bị tương tác, trong khi một chất gây tương tác cảm ứng enzyme sẽ làm giảm nồng độ thuốc bị tương tác, với các enzyme cytochrome P450 đóng vai trò lớn trong các tác dụng này (tanaka-1998). Các tương tác thải trừ tác động lên sự bài tiết và tái hấp thu ở ống thận hoặc sự thanh thải qua mật. Các chất vận chuyển màng như P-glycoprotein điều hòa sự hấp thu và đẩy ra và là một vị trí khác mà một loại thuốc có thể làm thay đổi sự phơi nhiễm của loại thuốc khác, đôi khi cùng với tác dụng của enzyme (itc-2010; durr-2000).

Clinical relevance

Các tương tác dược động học chiếm nhiều tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng, bao gồm cả một số liên quan đến các sản phẩm không kê đơn và thực phẩm bổ sung thảo dược mà bệnh nhân có thể không báo cáo (honig-1998; durr-2000). Mục này giải thích các cơ chế mà sự thay đổi phơi nhiễm xảy ra và hỗ trợ việc đánh giá bằng chứng tương tác; nó không phải là hướng dẫn kê đơn, theo dõi hoặc định liều, những điều này đòi hỏi các nguồn chuyên môn hiện hành và đánh giá cá nhân.

Evidence & guidelines

Việc xác định các enzyme và chất vận chuyển nào xử lý một loại thuốc là một phần cốt lõi của quá trình phát triển thuốc và đánh giá quy định hiện đại, vì nó dự đoán nơi các tương tác dược động học sẽ xảy ra (itc-2010). Các đánh giá về các tương tác quan trọng về mặt lâm sàng nhấn mạnh vai trò trung tâm của quá trình chuyển hóa cytochrome P450 (tanaka-1998). Các quyết định về các kết hợp cụ thể, điều chỉnh liều lượng và theo dõi thuộc về các hướng dẫn lâm sàng hiện hành và nằm ngoài mục tham khảo này.

History

Sự hiểu biết có hệ thống, dựa trên cơ chế về các tương tác dược động học đã phát triển trong suốt cuối thế kỷ XX khi họ enzyme cytochrome P450 được đặc trưng và khi các chất vận chuyển thuốc được xác định và liên kết với các thay đổi phơi nhiễm lâm sàng. Việc nhận ra rằng các sản phẩm không kê đơn và thảo dược thông thường có thể hoạt động như các chất cảm ứng hoặc ức chế enzyme mạnh — được minh họa bằng cây Hypericum perforatum (St John's wort) cảm ứng CYP3A4 và P-glycoprotein — đã mở rộng lĩnh vực này ra ngoài các loại thuốc kê đơn thông thường (durr-2000; honig-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• itc-2010
• durr-2000

Frequently asked questions

Tương tác dược động học khác với tương tác dược lực học như thế nào?

Tương tác dược động học làm thay đổi lượng thuốc hiện diện (nồng độ của nó) bằng cách thay đổi sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa hoặc thải trừ. Tương tác dược lực học giữ nguyên nồng độ nhưng làm thay đổi tác dụng của thuốc vì hai loại thuốc tác động lên cùng một hệ thống hoặc các hệ thống đối lập.

Tại sao ức chế chuyển hóa thường nguy hiểm hơn cảm ứng chuyển hóa?

Ức chế enzyme thanh thải thuốc có thể làm tăng nồng độ của nó tương đối nhanh chóng, làm tăng nguy cơ độc tính; cảm ứng làm giảm nồng độ và có xu hướng phát triển chậm hơn khi enzyme mới được tổng hợp. Cả hai đều có thể quan trọng về mặt lâm sàng, theo các hướng ngược nhau.