Ức chế enzyme không thuận nghịch

Ức chế enzyme không thuận nghịch xảy ra khi một chất ức chế tạo thành một liên kết bền vững, thường là liên kết cộng hóa trị, với enzyme, làm mất vĩnh viễn hoạt tính của nó. Không giống như các chất ức chế thuận nghịch, các chất ức chế không thuận nghịch không thể đơn giản phân ly, do đó hoạt tính chỉ được phục hồi khi tế bào tổng hợp enzyme mới.

Definition

Ức chế không thuận nghịch là sự bất hoạt của một enzyme bởi một chất ức chế tạo thành một liên kết bền vững, điển hình là liên kết cộng hóa trị với enzyme, tạo ra sự mất hoạt tính xúc tác phụ thuộc thời gian và về cơ bản là vĩnh viễn.

Scope

Mục này bao gồm sự bất hoạt cộng hóa trị, trường hợp đặc biệt của các chất ức chế dựa trên cơ chế (tự sát), và cách ức chế không thuận nghịch được đặc trưng về mặt động học bởi tốc độ bất hoạt hơn là bởi hằng số cân bằng. Đây là một tài liệu tham khảo về sinh hóa và phương pháp luận, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Chất ức chế có tạo liên kết cộng hóa trị không, và sự mất hoạt tính có phụ thuộc thời gian không?
• Chất ức chế tự phản ứng hay được kích hoạt bởi bộ máy xúc tác của chính enzyme (dựa trên cơ chế)?
• Làm thế nào để mô tả hiệu lực khi không tồn tại cân bằng liên kết?

Key concepts

• Hình thành liên kết cộng hóa trị
• Mất hoạt tính phụ thuộc thời gian (tiến triển)
• Chỉ số hiệu lực kinact/Ki
• Các chất ức chế dựa trên cơ chế (tự sát)
• Phục hồi đòi hỏi tổng hợp enzyme de novo

Key theories

Động học của sự bất hoạt phụ thuộc thời gian

Ức chế không thuận nghịch được mô hình hóa như sự liên kết thuận nghịch ban đầu tiếp theo là một bước hóa học không thuận nghịch; hiệu lực được mô tả bằng hằng số tốc độ bậc hai kinact/Ki (hoặc kinact/KI), như được chính thức hóa trong phân tích Kitz-Wilson về sự bất hoạt phụ thuộc thời gian.

Bất hoạt dựa trên cơ chế (tự sát)

Một chất ức chế dựa trên cơ chế là một chất tương tự cơ chất không phản ứng mà enzyme chuyển hóa thành một loài phản ứng tại vị trí hoạt động của chính nó, sau đó tạo thành liên kết cộng hóa trị và bất hoạt enzyme, mang lại tính chọn lọc mục tiêu cao.

Mechanisms

Một chất ức chế không thuận nghịch thường liên kết với enzyme một cách thuận nghịch và sau đó trải qua một bước hóa học không thuận nghịch, thường là tạo thành liên kết cộng hóa trị với một gốc amino acid tại vị trí hoạt động, do đó hoạt tính bị mất dần theo thời gian và được mô tả bằng hằng số tốc độ bất hoạt chứ không phải hằng số cân bằng Ki; phương pháp Kitz-Wilson về bất hoạt acetylcholinesterase đã thiết lập khuôn khổ động học này (Kitz & Wilson, 1962). Các chất ức chế dựa trên cơ chế, hay tự sát, không phản ứng cho đến khi hoạt động xúc tác của chính enzyme chuyển hóa chúng thành một chất trung gian phản ứng tại vị trí hoạt động, sau đó tạo liên kết cộng hóa trị, mang lại tính chọn lọc cho enzyme mục tiêu (Rando, 1977). Sự bất hoạt cộng hóa trị được khai thác trong nhiều lớp protease và các lớp enzyme khác (Powers et al., 2002). Vì liên kết bền vững, hoạt tính chỉ trở lại khi enzyme mới được tổng hợp.

Clinical relevance

Một số nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi hoạt động như các chất ức chế không thuận nghịch hoặc dựa trên cơ chế, và đặc điểm nổi bật của chúng là thời gian tác dụng được điều chỉnh bởi sự tái tổng hợp enzyme hơn là bởi sự thanh thải thuốc (Copeland, 2013). Mục này giải thích cơ chế để tham khảo và giáo dục và không cung cấp lời khuyên về liều lượng hoặc điều trị.

History

Sự bất hoạt cộng hóa trị của enzyme đã được nghiên cứu chuyên sâu thông qua công trình về acetylcholinesterase và các tác nhân organophosphate, với Kitz và Wilson cung cấp một phân tích động học có ảnh hưởng về sự bất hoạt phụ thuộc thời gian vào năm 1962 (Kitz & Wilson, 1962). Khái niệm về các chất ức chế dựa trên cơ chế, được thiết kế để được kích hoạt bởi chính enzyme mục tiêu, đã được trình bày vào những năm 1970 (Rando, 1977) và sau đó được khảo sát trên các lớp protease (Powers et al., 2002).

Key figures

• Irwin B. Wilson
• Richard Kitz
• Robert R. Rando
• James C. Powers

Seminal works

• kitz-wilson-1962
• rando-1977
• powers-2002

Frequently asked questions

Tại sao sự ức chế không thuận nghịch được mô tả bằng tốc độ thay vì hằng số ức chế?

Bởi vì chất ức chế tạo thành một liên kết cộng hóa trị bền vững thay vì đạt đến cân bằng liên kết, hiệu lực được thể hiện bằng tốc độ enzyme bị bất hoạt, được tóm tắt bởi hằng số tốc độ bậc hai kinact/Ki.

Điều gì làm cho một chất ức chế dựa trên cơ chế (tự sát) có tính chọn lọc?

Nó không phản ứng về mặt hóa học cho đến khi bộ máy xúc tác của chính enzyme mục tiêu chuyển hóa nó thành một loài phản ứng tại vị trí hoạt động, do đó nó ưu tiên bất hoạt enzyme xử lý nó.